新型環(huán)肽的用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種具有抗病毒、細(xì)菌和真菌活性的環(huán)肽，含有6個(gè)半胱氨酸殘基并 形成三對(duì)二硫鍵，與環(huán)狀骨架共同形成一個(gè)獨(dú)特的環(huán)狀半胱氨酸結(jié)，含有該環(huán)肽或其鹽的 藥物組合物可用于預(yù)防或治療人或者家畜感染甲型流感病毒、細(xì)菌和真菌等疾病的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 環(huán)肽（cyclotides)是一類結(jié)構(gòu)新穎的植物環(huán)蛋白，通常由28~37個(gè)氨基酸組 成，分子內(nèi)部三個(gè)二硫鍵與環(huán)狀骨架共同形成一個(gè)獨(dú)特的環(huán)狀半胱氨酸結(jié)。目前研究認(rèn)為 這類分子主要存在于堇菜科、茜草科、豆科和葫蘆科植物中，環(huán)肽分子在植物中由環(huán)肽前體 蛋白基因編碼，轉(zhuǎn)錄表達(dá)成線性肽；然后在植物體內(nèi)可能經(jīng)過(guò)天冬酰胺內(nèi)肽酶剪切環(huán)化合 成（Aboye TL，2012)。截止 2013 年 12 月 24 日，環(huán)膚數(shù)據(jù)庫(kù) CyBase(http://www.cybase. org. au/)收錄了包括天然分離鑒定的環(huán)肽及其基因編碼的環(huán)肽共計(jì)528個(gè)環(huán)肽分子，其結(jié) 構(gòu)保守，性質(zhì)穩(wěn)定，能夠耐受常規(guī)的酶解和熱變性（Colgrave ML，2004);并且其生物活性 多樣，包括子宮收縮活性（Saether 0, 1995)，血管緊張素抑制活性（Witherup KM，1994)， 殺蟲活性（Barbeta BL，2008)，溶血毒性（Scho印ke T，1993;Tang J，2010)，抗腫瘤活性 (Herrmann A，2008)，抗艾滋病病毒活性(非專利文獻(xiàn)參見(jiàn)表1)，抗微生物活性(非專利文獻(xiàn) 參見(jiàn)表2)等。綜合文獻(xiàn)分析，環(huán)肽分子具有抗HIV活性的分子較多，僅少數(shù)環(huán)肽分子具有 抗菌活性。除本發(fā)明公布的這個(gè)環(huán)肽分子具有抗甲型流感病毒活性外，未見(jiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道。
[0003] 表1.具有抗HIV活性的天然環(huán)肽
[0004]
[0005]
[0006] 表2.具有抗菌活性的天然環(huán)肽
[0007]
[0008] 甲型流感引起的傳染病有突發(fā)性和難預(yù)測(cè)性，病毒變異可能形成致病性強(qiáng)的新毒 株或因傳染性強(qiáng)易形成爆發(fā)流行的疾病。如流感病毒不時(shí)造成急性傳染病爆發(fā)的公共衛(wèi)生 事件：1918年HlNl流感，1957年H2N2流感，1968年H3N2流感，1997年與2003年人感染 高致病禽流感H5N1，其致死率高達(dá)65% ;2009年甲型HlNl流感。2013年中國(guó)地區(qū)出現(xiàn)禽流 感H7N9感染人的散發(fā)病例。這不僅給人們的生命健康帶來(lái)威脅，其中禽流感也給畜牧業(yè)造 成了巨大經(jīng)濟(jì)損失。目前，臨床應(yīng)用的抗流感病毒藥物很有限，傳統(tǒng)的抗流感病毒藥物有離 子通道M2阻滯劑(金剛乙胺、金剛烷胺);神經(jīng)氨酸酶抑制劑：奧司他韋（oseltamivir)或達(dá) 菲和扎那米韋（zanamivir)應(yīng)用于臨床。這些藥物，其作用靶點(diǎn)均為病毒復(fù)制過(guò)程中的關(guān) 鍵酶，特異性較強(qiáng)，但易產(chǎn)生耐藥性；其次是抗病毒譜窄，只作用于一個(gè)病毒家族或者密切 相關(guān)的幾種病毒。因此，本發(fā)明的目的尋找新型的抗流感病毒的環(huán)肽藥物。
[0009] 抗生素的發(fā)現(xiàn)使人們進(jìn)入了控制、治療細(xì)菌感染性疾病的時(shí)代。但是大量廣譜 抗生素的使用同時(shí)加強(qiáng)了對(duì)致病菌的篩選作用，加速了致病菌的進(jìn)化，使得細(xì)菌的耐藥 率逐步增加，耐藥譜也不斷擴(kuò)大，最終導(dǎo)致了超級(jí)耐藥細(xì)菌的出現(xiàn)。超級(jí)耐藥細(xì)菌（超 級(jí)細(xì)菌）正在全球蔓延。據(jù)報(bào)道，超級(jí)細(xì)菌對(duì)目前臨床上使用的抗生素不敏感（替加 環(huán)素和多粘菌素除外），其攜帶有超級(jí)耐藥的新德里金屬內(nèi)酰胺酶-I (New Delhi metalI〇-e-lactamase-l，NDM-I)基因 （Shakil S，2011)。近期研究表明，在院內(nèi)感染病人 中分離出含NDM_1基因（質(zhì)粒編碼)的超級(jí)細(xì)菌，其耐藥性大多是細(xì)菌在接觸抗生素后獲得 的，并可通過(guò)耐藥基因的轉(zhuǎn)移而傳播和擴(kuò)散，也可通過(guò)耐藥基因的復(fù)制而傳給細(xì)菌下一代 (Johnson AP，2013)。因此，尋求新的抗耐藥性病原菌感染的藥物，特別是抗超級(jí)耐藥細(xì)菌 (超級(jí)細(xì)菌）的藥物在臨床上具有重要意義。由于抗微生物多肽具有廣譜的抗菌活性和廣 泛的生物學(xué)功能促進(jìn)其作為抗菌藥物的基礎(chǔ)研究(Mulder KC，2013)。但是多數(shù)抗菌肽進(jìn)入 人體易被蛋白酶水解，目前臨床實(shí)驗(yàn)研究?jī)H限于局部應(yīng)用階段。本發(fā)明中所示的環(huán)肽具有 抗消化道的代謝蛋白酶酶解和熱變性的穩(wěn)定性等特點(diǎn)，可以發(fā)展為口服的抗菌肽類藥物。
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