帶有Fmoc-L-羥脯氨酸的光學(xué)活性苯乙炔衍生物及制備和應(yīng)用方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及的是一種螺旋聚苯乙炔負(fù)載手性催化劑，本發(fā)明還涉及的是一種螺旋 聚苯乙炔負(fù)載手性催化劑的制備方法和應(yīng)用方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 手性是人類賴以生存的自然界的本質(zhì)屬性之一。生命現(xiàn)象中的化學(xué)過(guò)程都是在 高度的不對(duì)稱的環(huán)境中進(jìn)行的。生物大分子如蛋白質(zhì)、多糖、核酸等，全都具有手征性，很 多生物學(xué)和藥理性的有效化合物，如藥物、農(nóng)藥、食品添加劑也都具有手性。而手性化合物 由于空間排列不同而引起的同分異構(gòu)現(xiàn)象稱為對(duì)映體，兩對(duì)映體的化學(xué)組成和物理性質(zhì)相 同，但兩者的旋光性卻完全相反。這些化合物對(duì)映體的生理特性，如藥效學(xué)、藥物代謝動(dòng) 力學(xué)、代謝作用、蛋白結(jié)合率和毒性，通常由他們的手性決定且存在明顯的差異（陳立仁， 蔣生祥，劉霞.高效液相色譜基礎(chǔ)與實(shí)踐[M].北京：科學(xué)出版社，2001:160-190 ;林國(guó) 強(qiáng)，陳耀金，陳新滋，李月明.手性合成-不對(duì)稱反應(yīng)及其應(yīng)用[M].北京：科學(xué)出版 社，2000:1-49)。由于這些原因，獲得對(duì)映體純的化合物對(duì)于化學(xué)的、生物學(xué)的或藥學(xué)的應(yīng) 用目的是必要的。
[0003] 不對(duì)稱催化是指在手性環(huán)境中把非手性原料轉(zhuǎn)化為手性產(chǎn)物的方法。近年來(lái)，越 來(lái)越多的藥物、食品添加劑和香料正由全合成制備。通常，這類化合物是通過(guò)在合成過(guò)程的 最后一步對(duì)其相應(yīng)的外消旋體進(jìn)行拆分獲得，顯然，從制備角度來(lái)說(shuō)，這是一種浪費(fèi)的在方 法，因?yàn)槿绻麅H是一種光學(xué)對(duì)映體是有用的或有興趣的，合成產(chǎn)物另一半常被丟棄，拆分通 常也是一項(xiàng)費(fèi)時(shí)費(fèi)功的過(guò)程，所以通過(guò)手性中心的不對(duì)稱創(chuàng)建，在可能的最早階段排除非 想要的光學(xué)異構(gòu)體是必要的，通過(guò)不對(duì)稱催化可以實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)（林國(guó)強(qiáng)，陳耀金，陳新滋， 李月明.手性合成-不對(duì)稱反應(yīng)及其應(yīng)用[M].北京：科學(xué)出版社，2000:1-49)。
[0004] 過(guò)去三十年里，不對(duì)稱催化研究的巨大成績(jī)使得手性合成有了長(zhǎng)足的進(jìn)步，學(xué)者 們?cè)O(shè)計(jì)了各種各樣的手性催化劑，包含手性配體的過(guò)渡金屬催化劑和有機(jī)小分子手性催化 劑等等。近年來(lái)，日益惡化的環(huán)境問(wèn)題使得綠色化學(xué)的概念越來(lái)越引起人們的重視，在不斷 開(kāi)發(fā)小分子催化劑的同時(shí)，聚合物負(fù)載型催化劑因?yàn)榫哂胁灰琢魇?，容易分離以及回收的 優(yōu)點(diǎn)而受到廣泛關(guān)注（(>?21?.厶(^.5711讓乂&七&1.2006,348，1367-1390 出611^11&]\1恥￥· J. Chem. 2006, 30, 1525-1533)。聚合物負(fù)載型手性催化劑主要涉及聚乙二醇類、聚丙烯酸 酯類、聚苯乙烯類、氯甲基聚苯乙烯類、聚苯乙炔類等。其中，聚乙二醇類、聚丙烯酸酯類、 聚苯乙烯類、氯甲基聚苯乙烯類因其載體聚合物廉價(jià)易得，受到廣泛關(guān)注以及使用（Itsuno S，Parvez M M，Haraguchi N. Poly. Chem. 2011，2, 1942-1949) 〇
[0005] 關(guān)于聚苯乙炔衍生物負(fù)載的聚合物材料用作新型功能化材料，目前已經(jīng)吸引廣泛 的關(guān)注。隨著對(duì)聚苯乙炔衍生物研究的不斷深入，科學(xué)家們開(kāi)發(fā)了多種光學(xué)活性聚苯乙炔 的衍生物。帶有催化功能側(cè)基的光學(xué)活性聚苯乙炔具有一定的不對(duì)稱催化能力，但相關(guān)研 究報(bào)道甚少。2012年Yashima研究組成功合成了帶有金雞納屬生物堿側(cè)基的螺旋聚苯乙炔 衍生物，用于催化對(duì)硝基苯甲醛和硝基甲烷的不對(duì)稱亨利反應(yīng)，表現(xiàn)出了優(yōu)異的不對(duì)稱催 化性能（TangZL, Iida H, Hu H Y, Yashima E. ACS Macro Lett. 2012, 1,261-265)。因此，螺 旋聚苯乙炔作為手性小分子催化劑負(fù)載的載體，在不對(duì)稱催化領(lǐng)域有著廣闊發(fā)展與應(yīng)用前 景。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的之一是提供一種用于制備螺旋聚苯乙炔負(fù)載羥脯氨酸類手性催化 劑的帶有Fmoc-L-羥脯氨酸的光學(xué)活性苯乙炔衍生物。本發(fā)明的目的之二是提供一種帶有 Fmoc-L-羥脯氨酸的光學(xué)活性苯乙炔衍生物的制備方法。本發(fā)明的目的之三是提供一種螺 旋聚苯乙炔負(fù)載羥脯氨酸類手性催化劑的制備方法。本發(fā)明的目的之四是提供一種螺旋聚 苯乙炔負(fù)載羥脯氨酸類手性催化劑的應(yīng)用方法。
[0007] 本發(fā)明的帶有Fmoc-L-羥脯氨酸的光學(xué)活性苯乙炔衍生物的結(jié)構(gòu)為：
[0008]
[0009] 本發(fā)明的帶有Fmoc-L-羥脯氨酸的光學(xué)活性苯乙炔衍生物的制備方法為4-乙炔 基苯胺與Fmoc-L-羥脯氨酸進(jìn)行的酰胺化反應(yīng)。
[0010] 反應(yīng)需要加入縮合劑進(jìn)行，縮合劑可以為1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二 亞胺鹽酸鹽（EDCI)或二環(huán)己基碳二亞胺（DCC)或4-(4,6_二甲氧基[1，3,5]三嗪）-4-甲 基氯化嗎啉水合物（DMT-MM)中的一種，優(yōu)選為DMT-MM。
[0011] 作為上述反應(yīng)中的原料比例，F(xiàn)moc-L-羥脯氨酸與4-乙炔基苯胺的摩爾比為 1:0. 8~2,優(yōu)選為1:1~1. 5。Fmoc-L-輕脯氨酸與縮合劑的摩爾比為1:1~10,優(yōu)選為 1:1. 5 ~10〇
[0012] 4-乙炔基苯胺的摩爾濃度可以為0. 02~I. 0M，優(yōu)選為0. 02~0. 5M，更優(yōu)選為 0· 04~(λ 1M，進(jìn)一步優(yōu)選為(λ 05~(λ 09M。
[0013] 反應(yīng)溶劑為四氫呋喃、甲醇、乙醇或乙酸乙酯等不阻礙反應(yīng)進(jìn)行中的一種。
[0014] 反應(yīng)溫度為10~40°C，優(yōu)選為15~35°C。
[0015] 反應(yīng)時(shí)間為4~24h，優(yōu)選為12~24h。
[0016] 酰胺化反應(yīng)在常壓下進(jìn)行。
[0017] 反應(yīng)結(jié)束后，可將產(chǎn)物用柱層析法提純。
[0018] 本發(fā)明的螺旋聚苯乙炔負(fù)載羥脯氨酸類手性催化劑的制備方法包括：（1)在銠系 催化劑的存在下，使式
所示的帶有 Fmoc-L-羥脯氨酸的光學(xué)活性苯乙炔衍生物聚合。（2)在堿存在的條件下，使上一步驟得到 的螺旋聚苯乙炔衍生物保護(hù)基Fmoc脫除。
[0019] 上述步驟（1)中主要包括：
[0020] 所述的銠系催化劑選自2, 5-降冰片二烯四苯硼酸銠（Rh(nbd)BPh4)和氯化降冰 片二烯銠二聚體（[Rh(nbd)Cl]2)中的一種或多種。更優(yōu)選為2, 5-降冰片二烯四苯硼酸銠 (Rh (nbd) BPh4)。
[0021] 作為該聚合反應(yīng)中加入的苯乙炔衍生物與銠系催化劑的比例，摩爾比為10~ 100:1的比例，優(yōu)選為30~70:1。
[0022] 聚合反應(yīng)溫度為10~50 °C，優(yōu)選為20~35 °C。
[0023] 聚合反應(yīng)時(shí)間為5~48h，優(yōu)選為12~24h。
[0024] 反應(yīng)溶劑選自甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中的一 種或多種。所述苯乙炔衍生物在反應(yīng)溶劑中的摩爾濃度為〇. 01~I. 0M，優(yōu)選為0. 03~ 0. 5M〇
[0025] 聚合反應(yīng)在常壓且在惰性氣體保護(hù)下進(jìn)行。本發(fā)明所述的非活潑性氣體是本領(lǐng)域 已知的，優(yōu)選為氮?dú)?、氦氣和氬氣中的一種或多種。
[0026] 反應(yīng)后，加入終止劑終止反應(yīng)。終止劑可以為三苯基膦。催化劑和終止劑的摩爾 比為1:1~10,優(yōu)選為1:1~5。
[0027] 反應(yīng)終止后，可以加到沉淀劑中進(jìn)行沉淀。沉淀劑的量可以為，按照反應(yīng)溶液與沉 淀劑的體積比為1:10~100的比例來(lái)進(jìn)行。所述沉淀劑可以為正己烷、丙酮、甲醇和乙醚 中的一種或多種。
[0028] 析出沉淀后，可以進(jìn)一步進(jìn)行離心或過(guò)濾，干燥等。例如，濾餅在室溫下干燥12~ 72h〇
[0029] 上述步驟（1)中主要包括：
[0030] 所選的堿可以為哌啶，嗎啉，乙二胺或三乙胺中的一種，優(yōu)選為嗎啉。
[0031] 作為上述反應(yīng)中的原料比例，側(cè)鏈帶有Fmoc-L-羥脯氨酸的螺旋聚苯乙炔衍生物 單體單元與所用堿的摩爾比為1:20~80,優(yōu)選為1:30~60。
[0032] 側(cè)鏈帶有Fmoc-L-羥脯氨酸的螺旋聚苯乙炔單體單元的摩爾濃度可以為0. 01~ 1. 0M，優(yōu)選為0· 05~0· 5M，更優(yōu)選為0· 1~0· 4M，進(jìn)一步優(yōu)選為0· 15~0· 35M。
[0033] 反應(yīng)溶劑為四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺等中的一種。
[0034] 反應(yīng)溫度為10~40°C，優(yōu)選為15~35°C。
[0035] 反應(yīng)時(shí)間為1~10h，優(yōu)選為3~8h。
[0036] 該反應(yīng)在常壓下進(jìn)行。
[0037] 反應(yīng)結(jié)束后，可以加入到乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯、丙酮或四氫 呋喃等低沸點(diǎn)溶劑中洗滌，產(chǎn)物洗滌完成后，可進(jìn)一步進(jìn)行離心或過(guò)濾、干燥等。例如，濾餅 在室溫下干燥12~72h。
[0038] 本發(fā)明的螺旋聚苯乙炔負(fù)載羥脯氨酸類手性催化劑的應(yīng)用方法為：本發(fā)明的螺旋 聚苯乙炔負(fù)載羥脯氨酸類手性催化劑催化不對(duì)稱Aldol反應(yīng)，以對(duì)硝基苯甲醛和環(huán)己酮的 不對(duì)稱Aldol反應(yīng)為例進(jìn)行描述。
[0039] 對(duì)硝基苯甲醛和環(huán)己酮的摩爾比為1:1. 5~20,優(yōu)選為1:5~15。對(duì)硝基苯甲醛 和催化劑摩爾比為1:0. 01~〇. 5,優(yōu)選為1:0. 05~0. 4。
[0040] 對(duì)硝基苯甲醛的反應(yīng)濃度可以為0.05~1.0M，優(yōu)選為0. 1~0.9M，更優(yōu)選為 0· 15~(λ 85M，更進(jìn)一步優(yōu)選為(λ 2~(λ 7M。
[0041] 反應(yīng)溶劑為四氫呋喃、乙腈、1，4-二氧六環(huán)、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰 胺、二甲基亞砜、N-甲基吡咯烷酮等中的一種或多種，或者為上述溶劑中的一種或多種與水 或甲醇的混合溶劑體系。
[0042] 反應(yīng)溫度為10~40°C，優(yōu)選為15~30°C。
[0043] 反應(yīng)時(shí)間為1~21d，優(yōu)選為4~18d。
[0044] 該反應(yīng)在常壓下進(jìn)行。
[0045] 反應(yīng)結(jié)束后，加去離子水猝滅反應(yīng)，用萃取和柱層析法提純。
[0046] 本發(fā)明合成了帶有Fmoc-L-羥脯氨酸的光學(xué)活性聚苯乙炔衍生物，并在銠系催化 劑的作用下實(shí)現(xiàn)其聚合，脫除保護(hù)基Fmoc后得到螺旋聚苯乙炔負(fù)載羥脯氨酸類手性催化 劑，并將該聚合物負(fù)