具有Aurora激酶抑制活性的取代喹唑啉類衍生物及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明涉及具有Aurora激酶抑制活性的取代喹唑啉類衍生物及其應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 癌癥以及其它高增殖性疾病的特征是不受控制的細(xì)胞增殖。細(xì)胞增殖正常調(diào)節(jié)的 喪失通常是由于調(diào)控整個(gè)細(xì)胞周期進(jìn)行的細(xì)胞通道的基因受到損傷而發(fā)生。研究表明，在 真核細(xì)胞中，蛋白磷酸化的有序級(jí)聯(lián)控制著細(xì)胞周期。目前已經(jīng)鑒定出在此級(jí)聯(lián)中具有重 要作用的幾個(gè)家族的蛋白酶。與正常組織相比，許多上述激酶的活性在人腫瘤中明顯增加。 這可能是由于蛋白質(zhì)表達(dá)水平提高或者輔助激活蛋白或抵制蛋白的表達(dá)發(fā)生變化所導(dǎo)致。 Aurora激酶編碼調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶(參見Trends in CelIBiology， 2001，11，49-54，Adams等)參與調(diào)節(jié)紡錘體形成、中心體成熟、染色體分化和胞質(zhì)分裂過程， 對(duì)維持基因組的穩(wěn)定性具有關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)，Aurora激酶的過度表達(dá)易導(dǎo)致細(xì)胞有絲 分裂異常，與腫瘤的形成密切相關(guān)。Aurora激酶在許多癌細(xì)胞(如肺癌、乳腺癌、直腸癌、甲 狀腺癌、胰腺癌）中過度表達(dá)，抑制Aurora激酶的活性可以導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞多倍體的聚集、促 進(jìn)細(xì)胞凋亡、阻斷細(xì)胞增殖。以Aurora激酶為靶點(diǎn)進(jìn)行抗腫瘤藥物的研究開發(fā)也越來越受 到人們的重視。Aurora激酶在有絲分裂中才被表達(dá)和激活，它們對(duì)于非增殖的細(xì)胞無效，而 在人體中大多數(shù)正常細(xì)胞的增殖速度并不快。因此Aurora激酶抑制劑屬于靶向抗腫瘤藥 物，與其它非特異性細(xì)胞毒藥物相比，將具有更大的優(yōu)勢(shì)。
[0003] 目前研究的Aurora激酶抑制劑主要是ATP競爭性激酶抑制劑，主要通過與ATP 口袋 結(jié)合，競爭性地抑制Aurora激酶活性。ATP 口袋主要包括三個(gè)區(qū)域:處于激酶內(nèi)部的疏水區(qū)， 處于激酶中間的鉸鏈區(qū)和處于外部的溶劑可及區(qū)。而目前研究的Aurora激酶抑制劑也主要 包括三部分:脂溶性部分，氫鍵結(jié)合部分，水溶性部分。它們分別與上面ATP 口袋相應(yīng)區(qū)域結(jié) 合。
[0004] 現(xiàn)有報(bào)道的高活性A u r 0 r a激酶抑制劑主要分為全Au r 0 r a激酶抑制劑，選擇性 AuroraA激酶抑制劑和選擇性Aurora B激酶抑制劑，下列幾種結(jié)構(gòu)為進(jìn)入臨床研究的 Aurora激酶抑制劑結(jié)構(gòu)：
[0005]
[0006] 美國威泰克斯(Vertex)制藥公司在2003年首次報(bào)道了Aurora A激酶與喹唑啉化 合物N-( 3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基）-2-苯基喹唑啉-4-胺復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)。其專利 (US7361492B2，W02003092607A2)專利中所涉及的化合物結(jié)構(gòu)如下所示。該復(fù)合物吡唑側(cè)鏈 上的三個(gè)N原子可與激酶的鉸鏈區(qū)殘基形成氫鍵作用，在激酶的Loop區(qū)域，激酶與該復(fù)合物 的苯環(huán)之間存在:π-π堆積作用。
[0008] Vertex公司與默克(Merck)公司聯(lián)合開發(fā)了第一個(gè)Aurora激酶抑制劑VX-680 (又 名MK-0457) (W02004000833A1)。該分子結(jié)構(gòu)呈Y狀，中心的嘧啶環(huán)位于激酶的疏水區(qū)，與激 酶氨基酸殘基之間有疏水作用;含氨基的吡唑側(cè)鏈伸入激酶的鉸鏈區(qū)域，與其氨基酸殘基 有關(guān)鍵氫鍵作用；含苯基的側(cè)鏈伸入激酶疏水區(qū)；哌嗪側(cè)鏈則由酶的活性區(qū)域伸展到酶的 溶劑可及區(qū)。研究發(fā)現(xiàn)，VX-680對(duì)AuroraA、B、和C都具有很好的抑制作用，IC 5Q值分別為0.6、 18和4.6nM，能夠抑制結(jié)腸直腸癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、黑色素瘤、頸部腫瘤、白血病 等眾多腫瘤細(xì)胞的增殖。2006年，VX-680進(jìn)入了臨床Π 期研究，主要用于治療頑固的慢性骨 髓性白血病和急性淋巴性白血病。研究發(fā)現(xiàn)該藥物可引起病人的QTc延長風(fēng)險(xiǎn)(QTc為心電 圖上校正的T波與Q波之間的時(shí)間差，QTc延長容易導(dǎo)致心律失常），2007年11月默克終止了 VX-680的 Π 期臨床試驗(yàn)（Expert Opin. Investing Drugs .2009,18，379)〇
[0010] CASI制藥公司（原名EntreMed)將VX-680的嘧啶2-位取代基變?yōu)楸揭蚁┗鶗r(shí)，得到 的化合物ENMD 981693顯示出較好的細(xì)胞活性，并且能選擇性地抑制Aurora A激酶，其被制 成L-酒石酸鹽(ENMD-2076) iNMD-2076是一種可口服的高效AuroraA抑制劑，對(duì)Aurora A的 抑制活性IC5Q值為14nM，Aurora B的抑制活性IC5Q約為350nM，同時(shí)也是血管生成激酶抑制 劑，作用于VEGFR、Flt-3和FGFR3等靶點(diǎn)。對(duì)67例卵巢癌、結(jié)直腸癌患者進(jìn)行ENMD-2076抗腫 瘤試驗(yàn)，該抑制劑表現(xiàn)出良好的抗腫瘤作用，包括血漿中抗腫瘤的重要靶點(diǎn)VEGFR2 (血管內(nèi) 皮生長因子受體2)的含量明顯下降。Diamond等研究人員在MMD-2076對(duì)三陰性乳腺癌 (TNBC)亞型和人表皮生長因子受體2(HER2)陽性亞型的研究中發(fā)現(xiàn)，ENMD-2076對(duì)缺乏雌激 素受體表達(dá)或者沒有HER-2過量表達(dá)的乳腺癌細(xì)胞具有強(qiáng)效的抑制作用?，F(xiàn)在進(jìn)行的Π 期 臨床試驗(yàn)主要包括晚期轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌TNBC(NCT01639248)，卵巢透明細(xì)胞癌 (NCT01914510)和晚期或轉(zhuǎn)移性軟組織肉瘤(NCT01719744)，治療肝纖維板層癌(FLC)的研 究即將進(jìn)入m期臨床試驗(yàn)。
[0012] 此外，也有一些專利（W02002000649A1、W02003055491A1、W02004058781A1、 W02004113324A1、CN104098551A、US7951820B2)報(bào)道了喹唑啉類衍生物可用于抑制 Aurora 激酶：
[0013]
[0014] 開發(fā)新的具有Aurora激酶抑制活性的化合物，在現(xiàn)階段，具有重大的意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0015] 本發(fā)明的目的在于提供具有Aurora激酶抑制活性的取代喹唑啉類衍生物及其應(yīng) 用。
[0016] 本發(fā)明所采取的技術(shù)方案是：
[0017]通式（I)或（Π )所示的化合物或其在藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、多晶 型物、互變異構(gòu)體或前藥，
[0019] 其中：
[0020] R1選自!1、，(1〇2、-01?、-31?、鹵素中的一種;對(duì)1? 1的定義中，涉及到的1?選自!1、未取代 的低級(jí)烷基、-C(0)H、-OH中的一種；
[0021] R2選自H、取代或者沒有取代的芳基或者雜環(huán)芳基，其中取代基選自鹵素、-腸2、-CN、-CF3、-CF2R、-C(R)=CR，2、-C(R)=C(R，）（R，，）、-C = C-R、-〇R、-SR、-S(0)R、-S〇2R、-S〇2N (R)2、-N(R)2、-0C02R、-0C(0)NR2、-0C(0)R、-C02R、-C(0)R、-C(0)NR2、-C(=NR)-NR'2、-C( = NR) -OR '、-NRC ( = NR '）-NR" 2、-NRS〇2R '、-NRS02NR ' 2、-p (0) R2、-p (0) (OR) 2 中的一種；對(duì)R2 的 定義中，所述的R、R'以及R"各自獨(dú)立地選自H、未取代的低級(jí)烷基、苯基或者取代苯基；
[0022] R3選自4-6元環(huán)的雜環(huán)芳基或者非芳雜環(huán)、Q-C6脂肪烴基、烷氧基烷基氨基、烷氧 基烷基、氣基、烷基或^烷基氣基、烷基或^烷基氣基烷氧基、乙醜氣基、烷氧基幾基、烷基 或二烷基氨基羰基、或者取代苯基；
[0023] R4和R4'各自獨(dú)立地選自氫、Q-C4的脂肪烴基、烷氧基羰基、取代或未取代的苯基、 羥基烷基、烷氧基烷基、氣基幾基、單烷基或雙烷基的氣基幾基、氣基烷基、烷基氣基烷基、 二烷基氨基烷基、苯基氨基羰基、（N-雜環(huán))羰基;或者，R 4和R4'與通式（I)或（Π )中吡唑形成 雙環(huán)的結(jié)構(gòu)；
[0024] X是碳原子或者氮原子。
[0025]所述R1是NH2;所述R2選自取代苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基中的一種;其中 苯基上取代基選自 3-⑶ OH、3-C00Me、3-C00Et、3-C00iPr、3-0Me、4-OMe、2-0Me、2-F、3-F、4-F、2-C1、3-C1、4-C1、3-Cl-4-C00Me、3-0Me-4-C00Me、2-Cl-2-0Me、2-C0NH2-3-F、3-CONH2、2-CH2OH、4-CONHMe、2，4-diOMe、2，5-diOMe、2-Me-4-0Me、2，4-diCl、3，4-diCl、2-嗎啉基、3-嗎 啉基、4-嗎啉基、3，4-亞甲二氧基、4-CH 2C00Et、4-N〇2、3-N〇2、2-N〇2、2-CN、3-CN、2-CF3 或者 3-CF3中的一種。
[0026] R3選自2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吡咯基、哌啶基、嗎啉基、羧基、叮丁啶基、 羥基哌啶基、N- (4-羥基哌啶基）、0- (4-哌啶基）、哌嗪基、烷基哌嗪基、4-甲基哌嗪基、N-乙 酰基哌嗪基、N-烷基羧基酰胺哌嗪基、N-甲磺酰基哌嗪基、N-(4-硝基苯基)磺?；哙夯?、 N-三氟甲磺?；哙夯?、N-對(duì)甲苯磺酰基哌嗪基、N-對(duì)三氟甲基苯磺酰基哌嗪基、噻吩、呋 喃、四氫呋喃、環(huán)[2.2.2]庚烯基、甲基、乙基、環(huán)丙基、異丙基、叔丁基、甲氧基乙基氨基、甲 氧基甲基、甲氧基乙基乙基氨基、二甲基氨基、二甲基氨基丙氧基、鹵代苯基、羧基苯基、羧 基苯胺基、羥基吡咯基、羧基吡咯烷基、甲酰胺基吡咯烷基、羥胺?；量┩榛?、磺酰胺基吡 咯烷基、四氮唑基吡咯烷基、羥基哌啶基、羧基哌啶基、甲酰胺基哌啶基、羥胺?；哙せ?磺酰胺基哌啶基、四氮唑基哌啶基、羧基哌嗪基、甲酰胺基哌嗪基、羥胺?；哙夯?、磺酰胺 基哌嗪基、四氮唑基哌嗪基中的一種;或者，在通式(I)或（Π )中：
[0028] 其中，A選自羧基、酰胺基、酯基或者羧基的生物電子等排體；
[0029] Y 為-(CH2)m-、-0-、-S-、-S(0)n-S-N(R 5)-;
[0030] B 為-(CH2)p-;
[0031] C 為 _(CH2)t-;
[0032] R5選自!1或&-〇4烷基、羥基、氨基、&-C4烷氧基、&-C4烷氨基、Ci-C4烷基-0C (0) NH-或 Ci_C4 烷基-C (0) 0_;
[0033] A和R5基團(tuán)連接的碳原子的手性構(gòu)型各自獨(dú)立地為R構(gòu)型，或是S構(gòu)型；
[0034] m、n、p、t分別為0、1、2、3、4。
[0035] 所述R3中含有氨基時(shí)，氨基的氮原子是自由堿形式或者藥學(xué)可以接受的鹽或者季 銨鹽。
[0036] R4和R4'各自獨(dú)立地選自下列基團(tuán)中的一種：甲基、環(huán)丙基、乙基、異丙基、丙基、叔 丁基、環(huán)戊基、苯基、COOH、C〇2Me、CH2〇H、CH2〇Me、CH2CH2CH2〇H、CH2CH2CH2〇Me、 CH2CH2CH2〇CH2Ph、CH2CH2CH2NH2、CH2CH2CH2NHCOOtBu、CONHiPr、CONHCH2CH = CH2、 CONHCH2CH2〇Me、C0NHCH2Ph、CONH (環(huán)己基）、CON (E t) 2、CON (Me) (CH2Ph)、CONH (nPr)、CON (E t) (nPr)、C0NHCH2CH( CH3) 2、CON(nPr) 2、CO (3-甲氧基甲基 1 -吡咯基）、⑶NH( 3-甲苯基）、⑶NH (4-甲苯基）、CONHMe、CO (1 -嗎啉基）、CO(4-甲基 1 -哌嗪基）、CONHCH2CH2OH、CONH2、CO(1 -哌啶 基）；或者R4和R4'與通式（I)或（Π )中吡唑形成的雙環(huán)結(jié)構(gòu)為下列之一：
[0038]所述的化合物具體選自下列結(jié)構(gòu)式中的任一種：



[0043] -種藥物組合物，包括下列物質(zhì)中的至少一種:a)化合物、b)該化合物在藥學(xué)上可 接受的鹽、c)該化合物的水合物、d)該化合物的溶劑合物、e)該化合物的多晶型物、f)該化 合物的互變異構(gòu)體、g)該化合物的前藥;其中，所述的化合物為通式（I)或（Π )所示的化合 物。
[0044] 通式（I)或（Π )所示的化合物或其在藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、多晶 型物、互變異構(gòu)體或前藥在制備抑制Aurora激酶的藥物中的應(yīng)用。
[0045] 通式（I)或（Π )所示的化合物或其在藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、多晶 型物、互變異構(gòu)體或前藥在制備治療和/或預(yù)防和/或延緩和/或輔助治療和/或處理增殖性 疾病的藥物中的應(yīng)用。
[0046] 通式（I)或（Π )所示的化合物或其在藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、多晶 型物、互變異構(gòu)體或前藥在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
[0047] 本發(fā)明的有益效果是：
[0048] 在本發(fā)明中通過在喹唑啉環(huán)的2,4,7_位，引入不同的藥效團(tuán)，提供一種新合成的 喹唑啉類衍生物，這種新合成的喹唑啉類衍生物對(duì)Aurora激酶顯示出較好的抑制活性。 [0049]本發(fā)明的系列化合物，在制備治療和/或預(yù)防和/或延緩和/或輔助治療和/或處理 增殖性疾病的藥物中，具有較好的前景。
【具體實(shí)施方式】
[0050]通式（