一種具有抗腫瘤活性的環(huán)丙二酰胺類化合物及其制備方法和應(yīng)用
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種具有抗腫瘤活性的環(huán)丙二酰胺類化合物及其制備方法和應(yīng)用，該化合物的結(jié)構(gòu)式為其中R1為鹵素基團(tuán)，R2為鹵素基團(tuán)或或者R1、R2共同形成該化合物對VEGFR?2激酶有很好的抑制活性，能夠通過抑制VEGFR?2激酶的活性，阻斷其誘導(dǎo)的信號通路，抑制腫瘤細(xì)胞的增生和遷移，從而可應(yīng)用于抗腫瘤藥物的制備。且該化合物的制備方法具有原料易得，反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)過程操作簡單，所用試劑便宜的優(yōu)點(diǎn)。
【專利說明】
-種具有抗腫瘤活性的環(huán)丙二醜胺類化合物及其制備方法和 應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，設(shè)及一種抗腫瘤的化合物，特別設(shè)及一種具有抗 腫瘤活性的環(huán)丙二酷胺類化合物及其制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 惡性腫瘤作為全球較大的公共衛(wèi)生問題之一，極大地危害人類的健康，并將成為 新世紀(jì)人類的第一殺手。惡性腫瘤已不再只是發(fā)達(dá)工業(yè)國家的嚴(yán)重疾病，發(fā)展中國家面臨 著更大的疾病負(fù)擔(dān)。化學(xué)藥物治療作為治療腫瘤的重要手段之一，在近=十年已經(jīng)有了巨 大的發(fā)展和進(jìn)步，得到了一大批具有不同作用機(jī)制的臨床抗腫瘤藥物。但是抗腫瘤藥也存 在許多不良反應(yīng)，比如脫發(fā)，嘔吐，產(chǎn)生骨髓抑制，快速產(chǎn)生耐藥性等等，運(yùn)些都導(dǎo)致化學(xué)藥 物無法達(dá)到預(yù)期的治療效果。因此新的抗腫瘤藥物的研究與開發(fā)是目前藥學(xué)領(lǐng)域的熱點(diǎn)和 難點(diǎn)問題之一。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種具有抗腫瘤活性的環(huán)丙二酷胺類化合物及其制備方 法和應(yīng)用，該化合物在體外體現(xiàn)出很好的抗腫瘤活性，能夠應(yīng)用于抗腫瘤藥物的制備。
[0004] 為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用W下技術(shù)方案：
[0005] 一種具有抗腫瘤活性的環(huán)巧二醜胺類化合物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：
[0006；
[0007]其中，Ri為面素基團(tuán)，化為面素基團(tuán)或
或者Ri、R洪同形月
[000引所述的面素基團(tuán)為氣原子、氯原子、漠原子、=氣甲基或=氣甲氧基。
[0009] 所述的具有抗腫瘤活性的環(huán)丙二酷胺類化合物的制備方法，包括W下步驟：
[0010] 1)2-氣-5-漠苯甲醒與碳酸脈反應(yīng)得到7-漠哇挫嘟-2-胺；
[0011] 2)7-漠哇挫嘟-2-胺與對氨基苯棚酸鹽酸鹽通過Suz址i偶聯(lián)反應(yīng)制備7-(4-氨基 苯基)哇挫嘟-2-胺；
[0012] 3)1,1-環(huán)丙烷二簇酸與含有雙取代基的苯胺通過縮合反應(yīng)制備苯胺基幾基環(huán)丙 燒簇酸；
[0013] 4)7-(4-氨基苯基)哇挫嘟-2-胺與苯胺基幾基環(huán)丙烷簇酸通過縮合反應(yīng)制備具有 抗腫瘤活性的環(huán)丙二酷胺類化合物。
[0014] 所述步驟I)的具體操作為:將2-氣-5-漠苯甲醒和碳酸脈溶于N，N-二甲基乙酷胺 溶液中，回流反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，向反應(yīng)液中加入水至固體析出，然后抽濾，濾餅 即為7-漠哇挫嘟-2-胺。
[0015] 所述步驟2)的具體操作為:將7-漠哇挫嘟-2-胺、對氨基苯棚酸鹽酸鹽、無水碳酸 鋼和催化劑PcKP化3)4溶于1,4-二氧六環(huán)和水的混合溶液中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后 冷卻至室溫，對反應(yīng)液進(jìn)行抽濾，將濾液旋干得到粗品，用層析柱分離粗品，得到7-(4-氨基 苯基)哇挫嘟-2-胺。
[0016] 所述步驟3)的具體操作為:在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將無水=乙胺滴加到1,1-環(huán)丙二簇酸 的二氯甲燒溶液中，冰浴條件下攬拌均勻，再向其中滴加 S0C12的二氯甲燒溶液，滴加完畢 后攬拌反應(yīng)，然后向其中繼續(xù)滴加含有雙取代基的苯胺的二氯甲燒溶液，滴加完畢后繼續(xù) 攬拌反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH值，用乙酸乙醋萃取，再減壓旋蒸除去有機(jī)溶劑，即 得到苯胺基幾基環(huán)丙烷簇酸。
[0017] 所述步驟4)的具體操作為:將7-(4-氨基苯基)哇挫嘟-2-胺和苯胺基幾基環(huán)丙烷 簇酸加入到冰浴中的無水二氯甲燒溶液中，然后加入縮合劑HATU，攬拌均勻，再向其中滴加 無水=乙胺的二氯甲燒溶液，撤去冰浴，室溫下反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液經(jīng)洗涂、干燥后減 壓蒸去溶劑，得粗品，用層析柱分離粗品，得到具有抗腫瘤活性的環(huán)丙二酷胺類化合物。
[0018] 所述的具有抗腫瘤活性的環(huán)丙二酷胺類化合物在制備抑制VEGFR-2激酶活性的藥 物中的應(yīng)用。
[0019] 所述的具有抗腫瘤活性的環(huán)丙二酷胺類化合物在制備WVEGFR-2激酶為祀點(diǎn)的抗 腫瘤藥物中的應(yīng)用。
[0020] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有W下有益效果：
[0021] 本發(fā)明提供的具有抗腫瘤活性的環(huán)丙二酷胺類化合物，是一種新型的具有抗腫瘤 活性的化合物，其對VEGFR-2激酶有很好的抑制活性，可用于抗腫瘤藥物的制備。具體的，本 發(fā)明提供的具有抗腫瘤活性的環(huán)丙二酷胺類化合物，能夠抑制VEGFR-2激酶的活性。而血管 生成與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和遷移都有密切關(guān)系，抑制新生血管的形成可W有效的抑制腫瘤 的生長和遷移，許多生長因子調(diào)控新生血管生成，其中VEGFR-2是已知的最強(qiáng)的正調(diào)控因 子。因此本發(fā)明提供的具有抗腫瘤活性的環(huán)丙二酷胺類化合物通過抑制VEGFR-2激酶的活 性，阻斷其誘導(dǎo)的信號通路，抑制腫瘤細(xì)胞的增生和遷移，從而可應(yīng)用于抗腫瘤藥物的制 備，尤其是WVEGFR-2激酶為祀點(diǎn)的抗腫瘤藥物W及抑制VEGFR-2激酶活性的藥物。
[0022] 本發(fā)明提供的具有抗腫瘤活性的環(huán)丙二酷胺類化合物的制備方法，通過2-氣-5- 漠苯甲醒與碳酸脈反應(yīng)得到7-漠哇挫嘟-2-胺，再與對氨基苯棚酸鹽酸鹽Suz址i偶聯(lián)反應(yīng) 得到7-(4-氨基苯基)哇挫嘟-2-胺，并通過1,1-環(huán)丙烷二簇酸與含有雙取代基的苯胺縮合 反應(yīng)得到苯胺基幾基環(huán)丙烷簇酸，將苯胺中的取代基引入到苯胺基幾基環(huán)丙烷簇酸的苯環(huán) 上，然后苯胺基幾基環(huán)丙烷簇酸再與7-(4-氨基苯基)哇挫嘟-2-胺縮合反應(yīng)，即得到具有抗 腫瘤活性的環(huán)丙二酷胺類化合物，該方法具有原料易得，反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)過程操作簡 單，所用試劑便宜的優(yōu)點(diǎn)。
【附圖說明】
[0023] 圖1為本發(fā)明提供的具有抗腫瘤活性的環(huán)丙二酷胺類化合物的合成路線圖；
[0024] 其中，化合物I為2-氣-5-漠苯甲醒，化合物2為7-漠哇挫嘟-2-胺，化合物3為對氨 基苯棚酸鹽酸鹽，化合物4為7-(4-氨基苯基)哇挫嘟-2-胺，化合物為5為1,1-環(huán)丙烷二簇 酸，化合物6為含有雙取代基的苯胺，化合物7為苯胺基幾基環(huán)丙烷簇酸，化合物Al-All為具 有抗腫瘤活性的環(huán)丙二酷胺類化合物。
[0025] 圖中的標(biāo)注具體為：
[00%] a:guanidine carbonate,DMA,140°C ;b:Pd(PPh3)4,Na2C03,H20,dioxane;C: S0C12，^3N，DCM;d:HATU，E^N，DCM，0°Ctort.
【具體實施方式】
[0027] 下面結(jié)合附圖和具體的實施例對本發(fā)明做進(jìn)一步的詳細(xì)說明，所述是對本發(fā)明的 解釋而不是限定。
[0028] 本發(fā)明提供了一種具有抗腫瘤活性的環(huán)丙二酷胺類化合物，該環(huán)丙二酷胺類化合 物在體外具有抗腫瘤活性，可應(yīng)用于抗腫瘤藥物的制備。
[0029] 太發(fā)巧搖化的旦有坑腫瘤巧忡的巧巧^酣胺類化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式具體如下；
[0030]
[0031] 其中，扣為^氣甲基、S氣甲氧基或面素，R2為S氣甲基、S氣甲氧基、面素或燒氧 基，通過0原子連接于酷胺基團(tuán)的間位和對位。
[0032] 下面結(jié)合圖1中所示的合成路線和具體的合成實施例來詳細(xì)說明本發(fā)明提供的具 有抗腫瘤活性的候選藥物環(huán)丙二酷胺類化合物的制備和活性篩選方法。
[0033] 實施例1
[0034] 該具有抗腫瘤活性的環(huán)丙二酷胺類化合物的結(jié)構(gòu)式中，扣為CF3，R2為化，通過W下 步驟制備(參見圖1):
[0035] 1)由2-氣-5-漠苯甲醒(化合物1)制備7-漠哇挫嘟-2-胺(化合物2)
[0036] 將10g(49.2mmol)2-氣-5-漠苯甲醒和13.3g(74mmol)碳酸脈溶于N,N-二甲基乙酷 胺溶液中，140°C回流反應(yīng)化，反應(yīng)結(jié)束后，待反應(yīng)液冷卻至室溫，加入120mL水，有大量固體 析出，抽濾，所得的濾餅即為7-漠哇挫嘟-2-胺，約5g，產(chǎn)率60%;
[0037] 2)由7-漠哇挫嘟-2-胺(化合物2)和對氨基苯棚酸鹽酸鹽(化合物3)通過Suzuki偶 聯(lián)反應(yīng)制備7-( 4-氨基苯基)哇挫嘟-2-胺(化合物4)
[003引將2旨（8.911111101)7-漠哇挫嘟-2-胺、1.54旨（8.911111101)對氨基苯棚酸鹽酸鹽、2.8邑 (26.7mmol)無水碳酸鋼和1.03g(0.89mmol)催化劑Pd(PF*h3)4溶于120mL 1,4-二氧六環(huán)和 40mL水的混合溶液中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，于100°C反應(yīng)過夜，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，抽濾，用1， 4-二氧六環(huán)洗涂濾餅，收集濾液，旋干得殘留物，殘留物經(jīng)過層析柱分離(洗脫溶劑為石油 酸:乙酸乙醋=3:1，體積比），得到7-(4-氨基苯基)哇挫嘟-2-胺0. Sg，產(chǎn)率約28% ;
[0039] 3)1,1-環(huán)丙烷二簇酸(化合物5)和5-漠-3-S氣甲基苯胺(化合物6)通過縮合反應(yīng) 制備l-{[(3,5-二甲基苯基)氨基]幾基}環(huán)丙烷簇酸(化合物7)
[0040] 在氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，將2.2mL無水S乙胺滴加到2g(15.4mmol)l，l-環(huán)丙二簇酸的 二氯甲燒溶液中，冰浴條件下攬拌30min，再緩慢滴加1.2mL SOCb的二氯甲燒溶液，滴加完 畢攬拌化，然后向反應(yīng)液中繼續(xù)滴加3.6g (15.4mmo 1) 5-漠-3-=氣甲基苯胺的二氯甲燒溶 液，滴加完畢后繼續(xù)攬拌化。然后將反應(yīng)液用2mol/L的化OH溶液調(diào)節(jié)抑至10,減壓蒸干，加 入適量水進(jìn)行超聲，用乙酸乙醋萃取一次，保留水層，再用2mol/L的HCl將水層調(diào)節(jié)抑至2， 再用乙酸乙醋萃取=次，減壓旋除有機(jī)溶劑即得到1-{[(3,5-二甲基苯基)氨基]幾基}環(huán)丙 燒簇酸，約0. Sg，產(chǎn)率37 %;
[0041] 4)由7-(4-氨基苯基）哇挫嘟-2-胺（化合物4)和1-{ [(3,5-二甲基苯基）氨基]幾 基}環(huán)丙烷簇酸(化合物7)通過縮合反應(yīng)得到具有抗腫瘤活性的環(huán)丙二酷胺類化合物(化合 物8)
[0042] 將0.38g(0.7mmol )7-(4-氨基苯基）哇挫嘟-2-胺和0.24g(0.7mmol) 1-{ [ (3，5-二 甲基苯基）氨基]幾基}環(huán)丙烷簇酸加入到冰浴中的無水二氯甲燒溶液中，再加入〇.48g (1.26mmol)縮合劑HATU，繼續(xù)攬拌30min，再慢慢滴加0.1 mL無水S乙胺的二氯甲燒溶液，撤 去冰浴，室溫反應(yīng)化。然后將反應(yīng)液依次用飽和碳酸氨鋼溶液和飽和食鹽水洗涂，無水硫酸 鋼干燥，再旋干得到殘留物，用層析柱分離殘留物，得到具有抗腫瘤活性的環(huán)丙二酷胺類化 合物0.12g，產(chǎn)率20 %。
[0043] 實施例1制得的具有抗腫瘤活性的環(huán)丙二酷胺類化合物的結(jié)構(gòu)式如下：
[0044]
[0045] 理化性質(zhì):mp:2：M ~236°C
[0046] 氨譜核磁共振數(shù)據(jù)為:1h NMR(400MHz，DMS0)Sll.49(s，lH)，9.74(s，lH)，9.16(s, lH)，8.44(s，lH)，8.12(d，J = 2.0Hz，lH)，8.05(m，lH)，7.76(d，J = 8.細(xì)z，2H)，7.72(d，J = 8.8Hz，2H)，7.50(d，J = 8.細(xì)z，lH)，7.43(s，2H)，6.90(s，2H)，1.76(m，2H)，1.63(m，2H).
[0047] 實施例2
[004引該具有抗腫瘤活性的環(huán)丙二酷胺類化合物的結(jié)構(gòu)式中，虹、化為氯。
[0049] 步驟1)~步驟2)與實施例1的步驟1)~2)相同，即由2-氣-5-漠苯甲醒(化合物1) 制備7-漠哇挫嘟-2-胺(化合物2 )，再由7-漠哇挫嘟-2-胺(化合物2)和對氨基苯棚酸鹽酸鹽 (化合物3)通過Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)制備7-(4-氨基苯基)哇挫嘟-2-胺(化合物4)。
[0050] 3)1,1-環(huán)丙烷二簇酸(化合物5)和3,4-二氯苯胺(化合物6)通過縮合反應(yīng)制備1- ({3，4-二氯苯胺氨基}幾基)環(huán)丙烷簇酸(化合物7)
[0051 ] 在氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，將12.9mL無水S乙胺滴加到4g( 30. Smmol) 1，1-環(huán)丙二簇酸的 二氯甲燒溶液中，冰浴條件下攬拌30min，再緩慢滴加2.3mL SOCb的二氯甲燒溶液，滴加完 畢攬拌化，然后向反應(yīng)液中繼續(xù)滴加4.5g(27.7mmo 1) 3，4-二氯苯胺的二氯甲燒溶液，滴加 完畢后繼續(xù)攬拌化。然后將反應(yīng)液用2mol/L的NaO田容液調(diào)節(jié)抑至10,減壓蒸干，加入適量水 進(jìn)行超聲，用乙酸乙醋萃取一次，保留水層，再用2mol/L的肥1將水層調(diào)節(jié)抑至2,再用乙酸 乙醋萃取S次，減壓旋除有機(jī)溶劑即得到1-( {3,4-二氯苯胺氨基}幾基)環(huán)丙烷簇酸，約2g， 產(chǎn)率40 %;
[0052] 4)由7-(4-氨基苯基）哇挫嘟-2-胺(化合物4)和1-( {3，4-二氯苯胺氨基}幾基)環(huán) 丙烷簇酸(化合物7)通過縮合反應(yīng)得到具有抗腫瘤活性的環(huán)丙二酷胺類化合物(化合物8)
[0053] 將0.5g(0.92mmol )7-(4-氨基苯基）哇挫嘟-2-胺和0.23g(0.92mmol) 1-( {3,4-二 氯苯胺氨基}幾基）環(huán)丙烷簇酸加入到冰浴中的無水二氯甲燒溶液中，再加入〇.63g (1.66mmol)縮合劑HATU，繼續(xù)攬拌30min，再慢慢滴加0.13mL無水S乙胺的二氯甲燒溶液， 撤去冰浴，室溫反應(yīng)化。然后將反應(yīng)液依次用飽和碳酸氨鋼溶液和飽和食鹽水洗涂，無水硫 酸鋼干燥，再旋干得到殘留物，用層析柱分離殘留物，得到具有抗腫瘤活性的環(huán)丙二酷胺類 化合物0.1 g,產(chǎn)率20 %。
[0054] 實施例2制得的具有抗腫瘤活性的環(huán)丙二酷胺類化合物的結(jié)構(gòu)式如下：
[0化5
[0056」 埋…生腳：mp:z0j~Z04 L
[0057]氨譜核磁共振數(shù)據(jù)為：Ih NMR(400MHz，DMSO)S10.32(S，1H)，10.11 (S，1H)，9.17 (s，lH)，8.09(d，J = 2.0Hz，lH)，8.06(d J = 2.1Hz，lH)，8.03(m，lH)，7.77(d，J = 8.細(xì)Z, 2H)，7.71(d J = 8.8Hz，2H)，7.60(m，lH)，7.56(d J = 8.細(xì)z，lH)，7.49(dJ = 8.Wz，lH), 6.90(s，2H)，1.52(d J = 10.2Hz，2H)，1.48(d J = 10.1Hz，2H).
[0化引實施例3
[0059] 該具有抗腫瘤活性的環(huán)丙二酷胺類化合物的結(jié)構(gòu)式中，Ri、化為氯。
[0060] 步驟1)~步驟2)與實施例1的步驟1)~2)相同，即由2-氣-5-漠苯甲醒(化合物1) 制備7-漠哇挫嘟-2-胺(化合物2 )，再由7-漠哇挫嘟-2-胺(化合物2)和對氨基苯棚酸鹽酸鹽 (化合物3)通過Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)制備7-(4-氨基苯基)哇挫嘟-2-胺(化合物4)。
[0061] 3)1,1-環(huán)丙烷二簇酸(化合物5)和2,4-二氯苯胺(化合物6)通過縮合反應(yīng)制備1- ({2，4-二氯苯胺氨基}幾基)環(huán)丙烷簇酸(化合物7)
[0062] 在氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，將12.9mL無水S乙胺滴加到4g( 30. Smmol) 1，1-環(huán)丙二簇酸的 二氯甲燒溶液中，冰浴條件下攬拌30min，再緩慢滴加 2.3mL SOCb的二氯甲燒溶液，滴加完 畢攬拌化，然后向反應(yīng)液中繼續(xù)滴加 4.5g(27.7mmo 1) 2，4-二氯苯胺的二氯甲燒溶液，滴加 完畢后繼續(xù)攬拌化。然后將反應(yīng)液用2mol/L的NaO田容液調(diào)節(jié)抑至10,減壓蒸干，加入適量水 進(jìn)行超聲，用乙酸乙醋萃取一次，保留水層，再用2mol/L的肥1將水層調(diào)節(jié)抑至2,再用乙酸 乙醋萃取S次，減壓旋除有機(jī)溶劑即得到1-( {2,4-二氯苯胺氨基}幾基)環(huán)丙烷簇酸，約2g， 產(chǎn)率40 %;
[0063] 4)由7-(4-氨基苯基）哇挫嘟-2-胺(化合物4)和1-( {2,4-二氯苯胺氨基}幾基)環(huán) 丙烷簇酸(化合物7)通過縮合反應(yīng)得到具有抗腫瘤活性的環(huán)丙二酷胺類化合物(化合物8)
[0064] 將0.5g(0.92mmol )7-(4-氨基苯基）哇挫嘟-2-胺和0.23g(0.92mmol) 1-( {2,4-二 氯苯胺氨基}幾基）環(huán)丙烷簇酸加入到冰浴中的無水二氯甲燒溶液中，再加入〇.63g (1.66mmo 1)縮合劑HATU，繼續(xù)攬拌30min，再慢慢滴加0.13mL無水S乙胺的二氯甲燒溶液， 撤去冰浴，室溫反應(yīng)化。然后將反應(yīng)液依次用飽和碳酸氨鋼溶液和飽和食鹽水洗涂，無水硫 酸鋼干燥，再旋干得到殘留物，用層析柱分離殘留物，得到具有抗腫瘤活性的環(huán)丙二酷胺類 化合物0.1 g,產(chǎn)率20 %。
[0065] 實施例3制得的具有抗腫瘤活性的環(huán)巧二醜胺類化合物的結(jié)構(gòu)式如下：
[0066]
[0067] 埋'HVi生腳：mp:ZD丄~ZDJ U
[006引氨譜核磁共振數(shù)據(jù)為:1h NMR(400MHz，DMS0)Sl0.99(s，lH)，9.93(s，lH)，9.17(s, lH)，8.09(d J = 8.7Hz，2H)，8.04(d J = 8.細(xì)z，lH)，7.74(tJ = 7.1Hz，4H)，7.70-7.68(m， lH)，7.50(d，J=8.7Hz，lH)，7.44(m，lH)，6.90(s，2H)，1.71(s，2H)，1.64(s，2H).
[0069] 實施例4
[0070] 該具有抗腫瘤活性的環(huán)丙二酷胺類化合物的結(jié)構(gòu)式中，Ri、R2分別為=氣甲氧基和 漠。
[0071] 步驟1)~步驟2)與實施例1的步驟1)~2)相同，即由2-氣-5-漠苯甲醒(化合物1) 制備7-漠哇挫嘟-2-胺(化合物2 )，再由7-漠哇挫嘟-2-胺(化合物2)和對氨基苯棚酸鹽酸鹽 (化合物3)通過Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)制備7-(4-氨基苯基)哇挫嘟-2-胺(化合物4)。
[0072] 3)1,1-環(huán)丙烷二簇酸(化合物5)和5-漠-2-S氣甲氧基苯胺(化合物6)通過縮合反 應(yīng)制備1-({ [5-漠-2-(=氣甲氧基)苯基]氨基}幾基)環(huán)丙烷簇酸(化合物7)
[0073] 在氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，將2.2mL無水S乙胺滴加到2g(15.4mmol)l，l-環(huán)丙二簇酸的 二氯甲燒溶液中，冰浴條件下攬拌30min，再緩慢滴加1.2mL SOCb的二氯甲燒溶液，滴加完 畢攬拌化，然后向反應(yīng)液中繼續(xù)滴加3.5g (13.9mmo 1) 5-漠-2-=氣甲氧基苯胺的二氯甲燒 溶液，滴加完畢后繼續(xù)攬拌化。然后將反應(yīng)液用2mol/L的化OH溶液調(diào)節(jié)pH至10,減壓蒸干， 加入適量水進(jìn)行超聲，用乙酸乙醋萃取一次，保留水層，再用2mol/L的HCl將水層調(diào)節(jié)pH至 2,再用乙酸乙醋萃取=次，減壓旋除有機(jī)溶劑即得到1-({ [5-漠-2-(=氣甲氧基)苯基]氨 基}幾基)環(huán)丙烷簇酸，約0. Sg，產(chǎn)率35 % ;
[0074] 4)由7-(4-氨基苯基)哇挫嘟-2-胺(化合物4)和1-({ [5-漠-2-(S氣甲氧基)苯基] 氨基}幾基)環(huán)丙烷簇酸(化合物7)通過縮合反應(yīng)得到具有抗腫瘤活性的環(huán)丙二酷胺類化合 物(化合物8)
[007引 將 0.45g(1.91mmol)7-(4-氨基苯基）哇挫嘟-2-胺和0.7ga.91mmol)l-({[5-漠- 2-(=氣甲氧基)苯基]氨基}幾基)環(huán)丙烷簇酸加入到冰浴中的無水二氯甲燒溶液中，再加 入1.31g(3.44mmol)縮合劑HATU，繼續(xù)攬拌30min，再慢慢滴加0. SmL無水S乙胺的二氯甲燒 溶液，撤去冰浴，室溫反應(yīng)化。然后將反應(yīng)液依次用飽和碳酸氨鋼溶液和飽和食鹽水洗涂， 無水硫酸鋼干燥，再旋干得到殘留物，用層析柱分離殘留物，得到具有抗腫瘤活性的環(huán)丙二 酷胺類化合物0.12g，產(chǎn)率20%。
[0076]實施例4制得的具有抗腫瘤活性的環(huán)丙二酷胺類化合物的結(jié)構(gòu)式如下：
[0077]
[007引 理化性質(zhì):mp :239~240 °C
[0079] 氨譜核磁共振數(shù)據(jù)為:1h NMR(400MHz，DMS0)Sll.48(s，lH)，9.74(s，lH)，9.16(s, lH)，8.44(d J = O.細(xì)z，lH)，8.12(dJ = 2.0Hz，lH)，8.05(m，lH)，7.76(dJ = 8.9Hz，2H), 7.72(d，J = 8.9Hz，2H)，7.50(d，J = 8.細(xì)z，lH)，7.44(s，2H)，6.90(s，2H)，1.76(m，2H)，1.63 (m,2H).
[0080] 實施例5
[0081] 該具有抗腫瘤活性的環(huán)丙二酷胺類化合物的結(jié)構(gòu)式中，Ri、R2分別為通過0原子連 接于酷胺基團(tuán)的間位和對位的烷氧基。
[0082] 步驟1)~步驟2)與實施例1的步驟1)~2)相同，即由2-氣-5-漠苯甲醒(化合物1) 制備7-漠哇挫嘟-2-胺(化合物2 )，再由7-漠哇挫嘟-2-胺(化合物2)和對氨基苯棚酸鹽酸鹽 (化合物3)通過Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)制備7-(4-氨基苯基)哇挫嘟-2-胺(化合物4)。
[0083] 3)1,1-環(huán)丙烷二簇酸(化合物5)和胡椒胺(化合物6)通過縮合反應(yīng)制備Nl-I，3苯 并二氧雜環(huán)戊-5-環(huán)丙基-1,1-二甲酯胺(化合物7)
[0084] 在氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，將2.2mL無水S乙胺滴加到2g(15.4mmol)l，l-環(huán)丙二簇酸的 二氯甲燒溶液中，冰浴條件下攬拌30min，再緩慢滴加1.2mL SOCb的二氯甲燒溶液，滴加完 畢攬拌化，然后向反應(yīng)液中繼續(xù)滴加1.9g(15.4mmol)胡椒胺的二氯甲燒溶液，滴加完畢后 繼續(xù)攬拌化。然后將反應(yīng)液用2mol/L的化0田容液調(diào)節(jié)pH至10,減壓蒸干，加入適量水進(jìn)行超 聲，用乙酸乙醋萃取一次，保留水層，再用2mol/L的HCl將水層調(diào)節(jié)pH至2,再用乙酸乙醋萃 取=次，減壓旋除有機(jī)溶劑即得到Nl-I，3苯并二氧雜環(huán)戊-5-環(huán)丙基-1,1-二甲酯胺，約Ig, 產(chǎn)率35%;
[0085] 4)由7-(4-氨基苯基）哇挫嘟-2-胺（化合物4)和Nl-I，3苯并二氧雜環(huán)戊-5-環(huán)丙 基-1，1-二甲酯胺(化合物7)通過縮合反應(yīng)得到具有抗腫瘤活性的環(huán)丙二酷胺類化合物(化 合物8)
[0086] 將0.3g( 1.27mmol )7-(4-氨基苯基)哇挫嘟-2-胺和 0.35g( 1.4mmol )N1-1，3 苯并二 氧雜環(huán)戊-5-環(huán)丙基-I，I-二甲酯胺加入到冰浴中的無水二氯甲燒溶液中，再加入0.87g (2.29mmol)縮合劑HATU，繼續(xù)攬拌30min，再慢慢滴加0.53mL無水S乙胺的二氯甲燒溶液， 撤去冰浴，室溫反應(yīng)化。然后將反應(yīng)液依次用飽和碳酸氨鋼溶液和飽和食鹽水洗涂，無水硫 酸鋼干燥，再旋干得到殘留物，用層析柱分離殘留物，得到具有抗腫瘤活性的環(huán)丙二酷胺類 化合物0.12g，產(chǎn)率20 %。
[0089]理化性質(zhì):mp:283 ~285°C
[0087] 帝渝佑化出Il媽於T目右肚化腦、注?化於T巧:巿^而出肪米從今物的結(jié)構(gòu)式女日下.
[008引
[0090] 氨譜核磁共振數(shù)據(jù)為:1h NMR(400MHz，DMS0)Sl0.21(s，lH)，9.91(s，lH)，9.17(s, lH)，8.09(d J=1.8Hz，lH)，8.03(m，lH)，7.76(d J = 8.細(xì)z，2H)，7.72(dJ = 8.Wz，2H), 7.49(d，J = 8.細(xì)z，lH)，7.32(d，J=1.5Hz，lH)，7.02(m，lH)，6.90(s，2H)，6.86(d，J = 8.4Hz，lH)，6.00(s，2H)，1.49(s，4H).
[0091] 下面對本發(fā)明制得的具有抗腫瘤活性的環(huán)丙二酷胺類化合物進(jìn)行VEGFR-2激酶的 抑制活性篩選。
[0092] 激酶VEGFR-2和底物Abltide購自Signal-畑em公司，選用Promega公司的ADP- GlobTM Kinase Assays檢測試劑盒檢測本發(fā)明提供的具有抗腫瘤活性的環(huán)丙二酷胺類化 合物的抑酶活性，操作方法按照試劑盒說明進(jìn)行。將ATP (1 OmM)用buffer (2 X )(Tri S SOmM， MgCb 20mM，BSA 0.2mg/mL，DTT 2mM)稀釋40倍配制成ATP(250yM)的buffer(2X)溶液；將 250咖的ATP溶液和Abltide溶液體積1:1混合配制成ATP(125iiM)-Abltide(0. SiigAU)的混 合溶液備用；VEGFR-2激酶溶液用buffer(l X KlYis 40mM，MgCl2 10mM，BSA0.1mg/mL，DTT lmM)稀釋66倍配制成VEGFR-2( I. SngAil)的buffer( I X )溶液備用;將目標(biāo)化合物和陽性對 照藥（Sorafinib)用bufferU X )分別配制成6 X l〇-5mol/L，6X l〇-6mol/L，6X l〇-7mol/L，6 X l〇-Vol/L，6X l〇-9mol/L，6X l〇-iVol/L濃度梯度的樣品溶液，于384孔板上每孔依次加 入化L ATP-Abltide的混合溶液，1化樣品溶液，2化酶溶液;空白孔加化L緩沖液和化LATP- Abltide的混合溶液;對照孔加化L ATP-Abltide的混合溶液，1化緩沖液，2化酶溶液，加畢， 30°C下解育60min;加入ADP-Glo試劑扣L，在25°C下解育40min;加入Kinase detection試劑 1化L，在25°C下解育30min。采用化rki址Imer多功能酶標(biāo)儀的化學(xué)發(fā)光模塊測定每孔的發(fā) 光值，計算本發(fā)明提供的具有抗腫瘤活性的環(huán)丙二酷胺類化合物對VEGFR-2的抑制率和 IC日 Oo
[0093] 本發(fā)明的具有抗腫瘤活性的環(huán)丙二酷胺類化合物對VEGFR-2激酶的抑制活性結(jié)果 如表1所示：
[0094] 表1環(huán)丙二酷胺類化合物對VEGFR激酶的ICso
[0095]
[00961
[0097] 由表1可W看出，本發(fā)明制備的具有抗腫瘤活性的環(huán)丙二酷胺類化合物對VEGFR-2 激酶具有抑制活性，可用于制備抑制VEGFR-2激酶活性的藥物W及制備WVEGFR-2激酶為祀 點(diǎn)的抗腫瘤藥物。
[0098] 上述化合物的結(jié)構(gòu)具體如表2所示：
[0099] 表2本發(fā)明提供的具有抗腫瘤活性的環(huán)丙二酷胺類化合物的結(jié)構(gòu)式 [〇innl
【主權(quán)項】
1. 一種具有抗腫瘤活性的環(huán)丙二酰胺類化合物，其特征在于，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：其中，Ri為鹵素基團(tuán)，R2為鹵素基團(tuán)或或者Ri、R2共同形成2. 如權(quán)利要求1所述的具有抗腫瘤活性的環(huán)丙二酰胺類化合物，其特征在于，所述的鹵 素基團(tuán)為氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲基或三氟甲氧基。3. 權(quán)利要求1或2所述的具有抗腫瘤活性的環(huán)丙二酰胺類化合物的制備方法，其特征在 于，包括以下步驟： 1) 2-氟-5-溴苯甲醛與碳酸胍反應(yīng)得到7-溴喹唑啉-2-胺； 2) 7-溴喹唑啉-2-胺與對氨基苯硼酸鹽酸鹽通過Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)制備7-(4-氨基苯基） 喹唑啉-2-胺； 3) 1，1-環(huán)丙烷二羧酸與含有雙取代基的苯胺通過縮合反應(yīng)制備苯胺基羰基環(huán)丙烷羧 酸； 4) 7-(4-氨基苯基)喹唑啉-2-胺與苯胺基羰基環(huán)丙烷羧酸通過縮合反應(yīng)制備具有抗腫 瘤活性的環(huán)丙二酰胺類化合物。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的具有抗腫瘤活性的環(huán)丙二酰胺類化合物的制備方法，其特征 在于:所述步驟1)的具體操作為:將2-氟-5-溴苯甲醛和碳酸胍溶于N，N-二甲基乙酰胺溶液 中，回流反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，向反應(yīng)液中加入水至固體析出，然后抽濾，濾餅即為 7-溴喹唑啉-2-胺。5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的具有抗腫瘤活性的環(huán)丙二酰胺類化合物的制備方法，其特征 在于:所述步驟2)的具體操作為:將7-溴喹唑啉-2-胺、對氨基苯硼酸鹽酸鹽、無水碳酸鈉和 催化劑Pd(PPh 3)4溶于1，4_二氧六環(huán)和水的混合溶液中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后冷卻 至室溫，對反應(yīng)液進(jìn)行抽濾，將濾液旋干得到粗品，用層析柱分離粗品，得到7-(4-氨基苯 基)喹唑啉-2-胺。6. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的具有抗腫瘤活性的環(huán)丙二酰胺類化合物的制備方法，其特征 在于:所述步驟3)的具體操作為:在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將無水三乙胺滴加到1，1_環(huán)丙二羧酸的二 氯甲烷溶液中，冰浴條件下攪拌均勻，再向其中滴加 S0C12的二氯甲烷溶液，滴加完畢后攪 拌反應(yīng)，然后向其中繼續(xù)滴加含有雙取代基的苯胺的二氯甲烷溶液，滴加完畢后繼續(xù)攪拌 反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH值，用乙酸乙酯萃取，再減壓旋蒸除去有機(jī)溶劑，即得到 苯胺基羰基環(huán)丙烷羧酸。7. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的具有抗腫瘤活性的環(huán)丙二酰胺類化合物的制備方法，其特征 在于:所述步驟4)的具體操作為:將7-(4-氨基苯基)喹唑啉-2-胺和苯胺基羰基環(huán)丙烷羧酸 加入到冰浴中的無水二氯甲烷溶液中，然后加入縮合劑HATU，攪拌均勻，再向其中滴加無水 三乙胺的二氯甲烷溶液，撤去冰浴，室溫下反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液經(jīng)洗滌、干燥后減壓蒸 去溶劑，得粗品，用層析柱分離粗品，得到具有抗腫瘤活性的環(huán)丙二酰胺類化合物。8. 權(quán)利要求1或2所述的具有抗腫瘤活性的環(huán)丙二酰胺類化合物在制備抑制VEGFR-2激 酶活性的藥物中的應(yīng)用。9. 權(quán)利要求1或2所述的具有抗腫瘤活性的環(huán)丙二酰胺類化合物在制備以VEGFR-2激酶 為靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號】C07D413/12GK105924403SQ201610280871
【公開日】2016年9月7日
【申請日】2016年4月28日
【發(fā)明人】張 杰, 盧聞, 蘇萍, 王金鳳, 潘曉艷, 賀浪沖, 王嗣岑, 賀懷貞
【申請人】西安交通大學(xué)