專利名稱:納米膠體果膠鉍及其顆粒劑藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及一種以膠體果膠鉍為原料制得的納米膠體果膠鉍及其顆粒劑藥物,其對(duì)受損傷胃腸粘膜上皮細(xì)胞有選擇性粘附力,對(duì)幽門螺旋桿菌(HP)細(xì)胞壁有極強(qiáng)的破壞作用,通過(guò)破壞細(xì)胞壁及抑制HP細(xì)胞分裂繁殖中葉酸的合成、DNA復(fù)制、mRNA轉(zhuǎn)錄等多個(gè)途徑根除幽門螺旋桿菌(HP),使由HP致病的消化性潰瘍、慢性糜爛性胃炎得以治愈,特別是治療臨床上難醫(yī)、病程長(zhǎng)、易復(fù)發(fā),且有癌變傾向的慢性萎縮性胃炎的安全有效的藥物。屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。
背景技術(shù):
胃潰瘍、十二指腸球部潰瘍、慢性彌漫性胃炎、慢性萎縮性胃炎是臨床上常見(jiàn)病和多發(fā)病,發(fā)病率高達(dá)30%。二十年前,澳大利亞科學(xué)家巴里.馬歇爾、羅賓.沃倫發(fā)現(xiàn)了幽門螺旋桿菌(HP)是胃腸疾病的致病菌。此后,全世界科學(xué)家都在研究尋找能殺滅HP的藥物。多種抗生素在體外對(duì)HP均有強(qiáng)力殺滅作用,但流行病學(xué)的研究表明人類應(yīng)用抗生素治療細(xì)菌感染引起的疾病已有近100年的歷史,但胃腸疾病的發(fā)生率并未下降,且呈逐年上升趨勢(shì)。進(jìn)一步研究表明,HP與受損傷胃腸粘膜有特殊親和力,,只有能與潛伏在胃腸粘膜上皮細(xì)胞基底層的HP結(jié)合才能對(duì)其產(chǎn)生殺滅作用。研究發(fā)現(xiàn)鉍制劑在體內(nèi)外對(duì)HP均有一定的殺滅作用,應(yīng)運(yùn)而生的鉍制劑主要有次硝酸鉍及復(fù)方制劑樂(lè)得胃、偏鋁酸鉍及其復(fù)方制劑胃必治、膠體次枸櫞酸鉍及其復(fù)方制劑得樂(lè)(DeNol)等。由于上述藥物膠體特性差,對(duì)HP細(xì)胞壁粘附力差,因此不能根除HP。部分臨床醫(yī)師為提高對(duì)HP的根除率,采用“三聯(lián)療法”、“四聯(lián)療法”,即在鉍制劑中加入抗生素、H2-受體拮抗劑、質(zhì)子泵等抑制胃酸分秘的藥物。由于抗生素在體內(nèi)對(duì)HP的殺菌作用不確切,且長(zhǎng)期使用產(chǎn)生耐藥性。胃酸抑制劑長(zhǎng)期用于治療慢性萎縮性胃炎可導(dǎo)致癌變。采用現(xiàn)代制劑技術(shù),研制一種對(duì)HP親和力強(qiáng)、對(duì)HP細(xì)胞壁破壞力強(qiáng)、能根除HP的新劑型藥物勢(shì)在必行。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明根據(jù)有關(guān)納米技術(shù)理論,當(dāng)微粒小到納米級(jí)時(shí),產(chǎn)生小尺寸效應(yīng),處于高能級(jí)的分子、原子比例驟增,表面能增大,產(chǎn)生特殊的物理活性、化學(xué)活性、生物學(xué)活性。本發(fā)明首先將膠體果膠鉍與單硬脂酸甘油脂合成果膠鉍單硬脂酸甘油脂脂質(zhì)前體,進(jìn)而應(yīng)用微波技術(shù)制成納米液、納米粒,最后制成顆粒劑供臨床使用。該制劑用水沖服后,對(duì)受損傷胃腸粘膜產(chǎn)生高選擇性粘附作用,并與潛伏在粘膜基底層的HP結(jié)合,進(jìn)而破壞HP細(xì)胞壁,并在抑制葉酸合成、DNA復(fù)制、mRNA轉(zhuǎn)錄等細(xì)胞分裂繁殖過(guò)程中殺滅HP,提高對(duì)HP的根除率,減少治療消化性潰瘍疾病的復(fù)發(fā)率,特別是對(duì)臨床上難醫(yī)、療程長(zhǎng)、易復(fù)發(fā)、且有癌變傾向的慢性萎縮性胃炎有特殊療效。
本發(fā)明目的之一是提供一種安全、有效的納米膠體果膠鉍,其由膠體果膠鉍與單硬脂酸甘油脂在脂肪酶存在下產(chǎn)生一個(gè)藥質(zhì)前體,進(jìn)而制成納米粒,最后形成一個(gè)新的能清除或者根除HP的藥物。
本發(fā)明目的之二是提供一種膠體果膠鉍顆粒劑藥物,為臨床治療胃腸疾病,特別是慢性萎縮性胃炎提供一個(gè)安全、高效、價(jià)廉、患者易接受的新劑型。
本發(fā)明目的是通過(guò)如下方案實(shí)現(xiàn)的一種納米膠體果膠鉍,由膠體果膠鉍與單硬脂酸甘油脂合成果膠鉍單硬脂酸甘油脂脂質(zhì)前體,進(jìn)而應(yīng)用微波技術(shù)制成。
上述所述的納米膠體果膠鉍,由膠體果膠鉍與單硬脂酸甘油酯在脂肪酶存在下合成果膠鉍單硬脂酸甘油脂脂質(zhì)前體,進(jìn)而通過(guò)微波反應(yīng)形成納米膠體果膠鉍。
一種能清除或者根除幽門螺旋桿菌(HP)的膠體果膠鉍顆粒劑,其由上述的納米膠體果膠鉍為原料和藥學(xué)上可接受的輔料組成。
一種通過(guò)與受損傷胃腸粘膜上皮細(xì)胞有選擇性粘附作用,通過(guò)破壞幽門螺旋桿菌(HP)細(xì)胞壁、抑制HP細(xì)胞分裂繁殖過(guò)程中葉酸合成、DNA復(fù)制、mRNA轉(zhuǎn)錄等途徑殺滅HP,最終清除或者根除幽門螺旋桿菌(HP)的膠體果膠鉍顆粒劑,其由上述的納米膠體果膠鉍為原料和藥學(xué)上可接受的輔料組成。
一種通過(guò)根除幽門螺旋桿菌,治療消化性潰瘍、慢性糜爛性胃炎,特別是治療臨床上難醫(yī)、病程長(zhǎng)、易復(fù)發(fā),且有癌變傾向的慢性萎縮性胃炎的膠體果膠鉍顆粒劑,其由上述的納米膠體果膠鉍為原料和藥學(xué)上可接受的輔料組成。
上述所述的膠體果膠鉍顆粒劑,其中所述的納米膠體果膠鉍原料是膠體果膠鉍與單硬脂酸甘油脂在脂肪酶存在下合成果膠鉍單硬脂酸甘油脂脂質(zhì)前體,進(jìn)而通過(guò)微波反應(yīng)(反應(yīng)溫度25~35℃,優(yōu)選30~35℃,反應(yīng)時(shí)間25~40min)形成納米液,經(jīng)噴霧干燥成納米粒,最終制成顆粒劑。
本發(fā)明還提供一種膠體果膠鉍顆粒劑藥物,由膠體果膠鉍為原料,經(jīng)過(guò)化學(xué)合成和/或加入藥學(xué)上可接受的輔料制成。
上述膠體果膠鉍顆粒劑藥物,其中所述的化學(xué)合成是由膠體果膠鉍與單硬脂酸甘油酯在脂肪酶存在下合成果膠鉍單硬脂酸甘油脂脂質(zhì)前體,進(jìn)而通過(guò)微波反應(yīng)形成納米膠體果膠鉍。
上述所述的膠體果膠鉍顆粒劑,其中所述的輔料選自糊精、糖粉、淀粉、D-多聚半乳糖醛酸等輔料中的一種或兩種以上。
本發(fā)明作用機(jī)理如下當(dāng)物質(zhì)粒徑達(dá)到納米級(jí)時(shí),則由于小尺寸效應(yīng),藥物分子表面能驟增,產(chǎn)生特殊的物理學(xué)活性、化學(xué)活性、生物學(xué)活性。與受損傷胃腸粘膜上皮細(xì)胞產(chǎn)生高選擇性粘附作用,與潛伏在粘膜基底層的HP產(chǎn)生高親和力結(jié)合,進(jìn)而對(duì)HP細(xì)胞壁產(chǎn)生高強(qiáng)度破壞作用,并在HP細(xì)胞分裂繁殖中的葉酸合成、DNA復(fù)制、mRNA轉(zhuǎn)錄等過(guò)程中殺滅HP,根除HP,提高療效,降低復(fù)發(fā)率,為澳大利亞兩位科學(xué)家的重大發(fā)現(xiàn)(該發(fā)現(xiàn)獲2005年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng))提供了一個(gè)能根除幽門螺旋桿菌的安全、高效藥物制劑。
藥理試驗(yàn)結(jié)果按照徐淑云等新編著的藥理實(shí)驗(yàn)方法學(xué)第1332-1333頁(yè)的慢性胃炎試驗(yàn)方法,進(jìn)行試驗(yàn),可使兔實(shí)驗(yàn)性慢性胃炎病變面積由空白對(duì)照組的90.92±29.40cm縮小至1.4±0.89cm,總有效率97.84%。對(duì)實(shí)驗(yàn)性大鼠慢性胃潰瘍面積抑制率為98.6%。
毒理試驗(yàn)結(jié)果經(jīng)用大白鼠、小白鼠兩種動(dòng)物,口服及靜脈注射兩種不同給藥途徑進(jìn)行試驗(yàn),無(wú)一只死亡和出現(xiàn)異常,LD50無(wú)意義,按照毒性等級(jí)分類本品為實(shí)際無(wú)毒。血藥濃度、尿藥濃度試驗(yàn)結(jié)果為Bi3+濃度低于0.5ppm,Bi3+中毒最低劑量為50ppm,差距很遠(yuǎn),且無(wú)蓄積性中毒現(xiàn)象。
臨床試驗(yàn)結(jié)果多中心臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示,對(duì)HP的根除率為91.34%。對(duì)十二指腸球部潰瘍總有效率為98.31%,愈合率為92.79%。對(duì)胃潰瘍的總有效率為97.97%,愈合率93.2%。對(duì)慢性萎縮性胃炎癥狀有效率為90.17%,病理有效率為89.94%。對(duì)慢性糜爛性胃炎總有效率為96.80%。試驗(yàn)用藥量每日三次,每次用量以鉍計(jì)為150mg。
此外,臨床試驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)該藥有明顯的毒副作用及不良反應(yīng)。
具體實(shí)施例方式
以下實(shí)施例是為了理解和說(shuō)明本發(fā)明技術(shù)方案,但不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明權(quán)利范圍進(jìn)行限制。
實(shí)施例1稱取膠體果膠鉍細(xì)粉50克,加入100ml pH為3的醇水混合溶劑,充分?jǐn)嚢枋够鞈摇7Q取27克單硬脂酸甘油脂,加入50ml四氫呋喃,充分?jǐn)嚢枋谷芙?,在溶液中加入脂肪?經(jīng)固定化處理),攪拌下加入混懸液,在微波合成機(jī)中反應(yīng),反應(yīng)條件為溫度25-35℃,反應(yīng)時(shí)間為30-40min,形成納米液。將納米液轉(zhuǎn)入離心噴霧干燥機(jī)干燥成納米粒(粒徑為30-100nm)。
脂肪酶固定化處理方法稱取12g大孔吸附樹(shù)脂AB-8,加入燒杯,用適量丙酮、甲醇在磁力攪拌器攪拌下洗滌、抽干;轉(zhuǎn)入三角瓶,用乙醇浸泡2h,將40ml含1200mg脂肪酶的磷酸緩沖液(pH6.8)加入三角瓶,4℃下攪拌15min(300r/min磁力攪拌器攪拌),4℃下靜置2h,真空冷凍干燥,得固化脂肪酶。
實(shí)施例2稱取膠體果膠鉍原料藥100克,強(qiáng)力攪拌下加入80ml到四氫呋喃乙醇混合液中,攪拌成乳濁液。加入經(jīng)包衣處理后的脂肪酶,再將54g單硬脂酸甘油酯加入,在微波合成機(jī)中攪拌反應(yīng)(反應(yīng)溫度30-35℃,反應(yīng)時(shí)間25-30min),制成納米液,離心噴霧干燥得納米粒(平均粒徑55nm)。
脂肪酶包衣處理方法稱取600mg表面活性劑,溶于400ml異辛烷中,超聲5min,加入11g固定化脂肪酶,繼續(xù)超聲10min,于40℃下靜置4h,抽濾瓶抽干,紅外燈下烘干(水分≤6%)。
實(shí)施例3顆粒劑處方及工藝按100盒計(jì),實(shí)施例1或2所制得的膠體果膠鉍納米粒96g,糊精5g,淀粉64g,糖粉40g,總量205g。將原輔料混合均勻,加入混合均勻的水、酒精、糊精(60∶50∶3)粘合后,制成軟材,過(guò)16目篩,烘干,18目篩整粒,分裝,即得。
已經(jīng)根據(jù)優(yōu)選實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作了描述。應(yīng)當(dāng)理解的是前面的描述和實(shí)施例僅僅為了舉例說(shuō)明本發(fā)明而已。在不偏離本發(fā)明的精神和范圍的前提下,本領(lǐng)域技術(shù)人員可以設(shè)計(jì)出本發(fā)明的多種替換方案和改進(jìn)方案,其均應(yīng)被理解為在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種納米膠體果膠鉍,由膠體果膠鉍與單硬脂酸甘油脂合成果膠鉍單硬脂酸甘油脂脂質(zhì)前體,進(jìn)而應(yīng)用微波技術(shù)制成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的納米膠體果膠鉍,由膠體果膠鉍與單硬脂酸甘油酯在脂肪酶存在下合成果膠鉍單硬脂酸甘油脂脂質(zhì)前體,進(jìn)而通過(guò)微波反應(yīng)形成納米膠體果膠鉍。
3.一種能清除或根除幽門螺旋桿菌(HP)的膠體果膠鉍顆粒劑,其由權(quán)利要求1-2所述的納米膠體果膠鉍為原料和藥學(xué)上可接受的輔料組成。
4.一種通過(guò)與受損傷胃腸粘膜上皮細(xì)胞有選擇性粘附作用,通過(guò)破壞幽門螺旋桿菌(HP)細(xì)胞壁、抑制HP細(xì)胞分裂繁殖過(guò)程中葉酸合成、DNA復(fù)制、mRNA轉(zhuǎn)錄等途徑殺滅HP,最終清除或根除幽門螺旋桿菌(HP)的膠體果膠鉍顆粒劑,其由權(quán)利要求1-2所述的納米膠體果膠鉍為原料和藥學(xué)上可接受的輔料組成。
5.一種通過(guò)清除或根除幽門螺旋桿菌,治療消化性潰瘍、慢性糜爛性胃炎,特別是治療臨床上難醫(yī)、病程長(zhǎng)、易復(fù)發(fā),且有癌變傾向的慢性萎縮性胃炎的膠體果膠鉍顆粒劑,其由權(quán)利要求1-2所述的納米膠體果膠鉍為原料和藥學(xué)上可接受的輔料組成。
6.根據(jù)權(quán)利要求3-5所述的膠體果膠鉍顆粒劑,其中所述的納米膠體果膠鉍是由膠體果膠鉍與單硬脂酸甘油脂在脂肪酶存在下合成果膠鉍單硬脂酸甘油脂脂質(zhì)前體,進(jìn)而通過(guò)微波反應(yīng)形成納米膠體果膠鉍。
7.一種膠體果膠鉍顆粒劑藥物,由膠體果膠鉍為原料,經(jīng)過(guò)化學(xué)合成和/或加入藥學(xué)上可接受的輔料制成。
8.根據(jù)權(quán)利要求3-7所述的膠體果膠鉍顆粒劑,其中所述的輔料選自糊精、糖粉、淀粉、D-多聚半乳糖醛酸等多種藥學(xué)上可接受的輔料。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的膠體果膠鉍顆粒劑藥物,其以膠體果膠鉍為原料,加入糊精、糖粉、淀粉或D-多聚半乳糖醛酸等多種藥學(xué)上可接受的輔料制成的顆粒劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種以膠體果膠鉍為原料制得的納米膠體果膠鉍及其顆粒劑藥物,其特征在于由膠體果膠鉍與單硬脂酸甘油脂合成果膠鉍單硬脂酸甘油脂脂質(zhì)前體,進(jìn)而應(yīng)用微波技術(shù)制成納米膠體果膠鉍。其對(duì)受損傷胃腸粘膜上皮細(xì)胞有選擇性粘附力,對(duì)幽門螺旋桿菌(HP)細(xì)胞壁有極強(qiáng)的破壞作用,通過(guò)多個(gè)途徑根除或者清除幽門螺旋桿菌(HP),能治愈由HP致病的消化性潰瘍、慢性糜爛性胃炎等疾病。
文檔編號(hào)A61P1/00GK101028281SQ20071009723
公開(kāi)日2007年9月5日 申請(qǐng)日期2007年4月29日 優(yōu)先權(quán)日2007年4月29日
發(fā)明者于學(xué)敏 申請(qǐng)人:于學(xué)敏