一種含膠體果膠鉍的分散制劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種含膠體果膠鉍的分散制劑及其制備方法，以每1g為制劑單位，每制劑單位中含有的膠體果膠鉍或含膠體果膠鉍的藥物以膠體果膠鉍計為44.0～900.0mg，并含有1.0～500mg促滲劑，2.0～312.5mg酸源致孔劑，2.0～250.0mg堿源致孔劑，1.0～400.0mg崩解劑。本發(fā)明的含膠體果膠鉍分散制劑溶出度大于80%，膠態(tài)穩(wěn)定性符合要求，分散均勻性小于2.5分鐘，既符合分散均勻性規(guī)定，也能有效溶出，同時滿足了膠體果膠鉍的膠態(tài)穩(wěn)定性特性。
【專利說明】一種含膠體果膠鉍的分散制劑及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種胃藥制劑，特別是涉及一種胃藥的分散制劑，以及該分散制劑的 制備方法。
【背景技術】
[0002] 膠體果膠鉍是一種由生物大分子物質果膠與金屬鉍形成的膠態(tài)鉍，其中鉍可以殺 滅幽門螺桿菌，提高消化性潰瘍的愈合率、降低其復發(fā)率。膠體果膠鉍在酸性介質中具有很 好的膠體特性，在胃液中可形成凝膠保護胃黏膜。胃鏡下觀察，膠體果膠鉍在潰瘍和出血黏 膜表面沉積量明顯較多，由此看來，膠體果膠鉍具有良好的選擇黏附性，可以延長藥物在胃 內的保留時間，提高抗生素等藥物在潰瘍和炎癥組織中濃度，有利于徹底清除胃內幽門螺 桿菌。此外，膠體果膠鉍還具有抑制胃蛋白酶活性等作用。膠體果膠鉍具有分子量高、難以 被人體吸收、無同類藥物容易引起的不良反應和副作用等優(yōu)點，相比傳統(tǒng)藥物，其黏膜保護 作用更強，廣泛應用于胃及十二指腸潰瘍、慢性胃炎等腸胃疾病的治療。
[0003] 現(xiàn)有膠體果膠鉍上市產(chǎn)品劑型包括膠囊、干混懸劑、散劑和顆粒劑。其中膠體果膠 鉍膠囊是治療胃腸道疾病的常用藥物，臨床上治療消化道出血時，常將膠囊內藥物倒出，用 水沖開攪勻后服用，以使藥物迅速發(fā)揮藥效，達到治療效果。膠體果膠鉍散劑、顆粒劑及干 混懸劑均需加溫水沖服，服用及攜帶較為不便，且患者服用順應性較差。
[0004] 分散片劑型具有可在3分鐘內迅速崩解并溶出，迅速發(fā)揮療效，起效快的特點，可 以有效解決上述問題。且分散片服用方便，解決了患者的順應性問題。
[0005] 但是將膠體果膠鉍制備成分散片具有一定的技術難度。膠體果膠鉍區(qū)別于其他藥 物的主要特點是胃黏膜保護作用更強，這是由于膠體果膠鉍是大分子物質，黏度高，膠體穩(wěn) 定性好，在胃中容易形成保護膜。正是由于這個特點，使得制備膠體果膠鉍分散片時難以兼 顧藥物的崩解性和膠體穩(wěn)定性，使制備膠體果膠鉍分散片變得困難。保證了膠體穩(wěn)定性，則 難以快速崩解，難以符合分散均勻性的規(guī)定；能夠快速崩解，符合分散均勻性規(guī)定了，但分 散制劑的膠體穩(wěn)定性又被破壞了，一旦破壞了膠體穩(wěn)定性，就難以在胃中形成保護膜。
[0006] ZL 200310120821.0提供了一種膠體果膠鉍分散片，其所提供的分散片刻意追求 了藥物的分散效果，卻忽略了膠態(tài)穩(wěn)定性，降低了藥物的黏膜保護作用。即便如此，其藥物 崩解時間仍較長，在5分鐘以上。根據(jù)國家藥典委員會2014年3月28日發(fā)布的《中華人民 共和國藥典》（以下簡稱"中國藥典"）2015年版通則(草案)，其中分散均勻性的測定方法將 由傳統(tǒng)的振搖法修改為"采用崩解時限檢查裝置，不銹鋼絲網(wǎng)的篩網(wǎng)內徑為710μπι，……， 應在3分鐘內全部崩解并通過篩網(wǎng)"。根據(jù)上述規(guī)定，該分散片將可能不再符合要求。
【發(fā)明內容】
[0007] 本發(fā)明的目的是提供一種含膠體果膠鉍的分散制劑及其制備方法，以使藥物能夠 快速分散、有效溶出，同時滿足膠體果膠鉍的膠態(tài)穩(wěn)定性特性。
[0008] 本發(fā)明提供的含膠體果膠鉍的分散制劑采用促滲劑和致孔劑聯(lián)合應用，在縮短膠 體果膠鉍分散制劑的崩解時限方面達到了意想不到的效果，所制備的分散制劑技術指標完 全符合中國藥典2010年版二部、國家藥典委員2014年3月28日發(fā)布的中國藥典2015年 版通則(草案）分散均勻性檢測方法要求。
[0009] 本發(fā)明所述含膠體果膠鉍的分散制劑中，以每lg為制劑單位，其每制劑單位中所 含有的原料膠體果膠鉍或含膠體果膠鉍的藥物以膠體果膠鉍計為44. 0?900. Omg，同時含 有輔料： 促滲劑 1. 0?500mg ; 酸源致孔劑 2. 0?312. 5mg ; 堿源致孔劑 2. 0?250. Omg ; 崩解劑 1. 0?400. Omg。
[0010] 本發(fā)明中，上述含膠體果膠鉍的藥物包括了所有含有膠體果膠鉍的復方藥物，例 如ZL 200910157986. 2、ZL 200510080105. 3公開的膠體果膠鉍復方藥物。
[0011] 其中，所述的促滲劑是能夠促進水分進入分散片內的物質，包括二水硫酸鈣、碳酸 氫鈣中的至少一種。
[0012] 本發(fā)明使用能夠產(chǎn)生氣泡的物質作為致孔劑，其由酸源致孔劑和堿源致孔劑配合 組成。其中，所述酸源致孔劑為可電離出H+的固體物質，選自無水枸櫞酸、一水枸櫞酸、酒 石酸、富馬酸、磷酸二氫鉀、磷酸二氫鈉、甘氨酸、EDTA中的至少一種，所述堿源致孔劑為碳 酸氫鈉。
[0013] 所述的崩解劑為低取代羥丙纖維素、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀 粉鈉中的至少一種。
[0014] 膠體果膠鉍分散制劑的制備難點之一在于崩解，這是由藥物本身性質所致的：膠 體果膠鉍遇水會形成一層膠體保護膜，水分難以從外部滲入分散制劑內，從而使分散制劑 難以快速崩解。
[0015] 本發(fā)明采用了加入促滲劑的方法，能夠極大地加快水分滲入分散制劑內的速度。 本發(fā)明促滲劑的加入，使分散制劑遇水迅速膨脹，并崩解為較大的團狀物，但較難進一步崩 解為細小顆粒。研究表明，隨著本發(fā)明促滲劑含量的增加，雖然分散制劑的崩解速度加快， 但藥物的溶出度卻呈下降趨勢。由此，本發(fā)明進一步采用致孔劑，加入酸、堿源致孔劑產(chǎn)生 無毒的二氧化碳氣體，借助氣體膨脹對外做功，克服藥物間黏合力，同時具有促滲和崩解的 雙重功能，在促滲劑作用下，致孔劑能夠進一步將分散制劑崩解為細小的顆粒，因此，本發(fā) 明中促滲劑與致孔劑具有協(xié)同作用，共同致力于制劑的崩解，同時，又可以使兩者的用量均 成倍縮小。
[0016] 本發(fā)明所述含膠體果膠鉍的分散制劑中，除上述必須添加的促滲劑、致孔劑和崩 解劑外，還可以包括有輔料潤滑劑。
[0017] 所述的潤滑劑為山崳酸甘油酯、泊洛沙姆188、十二烷基硫酸鈉、PEG6000、二氧化 娃、滑石粉中的至少一種，潤滑劑的加入量為5. 0?50. Omg/g制劑。
[0018] 進而，本發(fā)明所述含膠體果膠鉍的分散制劑中還可以含有輔料填充劑，所述的 填充劑為乳糖、微晶纖維素、甘露醇、蔗糖、預膠化淀粉中的至少一種，填充劑的加入量為 1. 0 ?375. Omg/g 制劑。
[0019] 本發(fā)明優(yōu)選將所述含膠體果膠鉍的分散制劑制成分散片。
[0020] 本發(fā)明所述含膠體果膠鉍的分散片可以是將所述各種需要量的原、輔料采用干法 混合后直接壓片制成；或者，在所述各種需要量的原、輔料中加入160?800 μ Ι/g制劑的黏 合劑，采用濕法制粒后壓片制成。
[0021] 其中，所述的黏合劑為水、30vo 1%?80vo 1%乙醇、含3wt%?5wt%聚乙烯吡咯烷酮 的30vol%?80vol%乙醇溶液、0· 2wt%吐溫-80水溶液中的至少一種。
[0022] 本發(fā)明提供的含膠體果膠鉍的分散制劑解決了難以將含有膠體果膠鉍的藥物制 備成既符合分散制劑要求、也滿足膠體果膠鉍藥物本身特性的分散制劑這一難題，制成的 膠體果膠鉍分散制劑既符合分散均勻性規(guī)定，也符合溶出度的要求，同時又滿足了膠體果 膠鉍的膠態(tài)穩(wěn)定性特性。
[0023] 本發(fā)明提供的含膠體果膠鉍的分散制劑可以在3分鐘內迅速崩解并溶出，迅速發(fā) 揮療效，縮短了藥物起效時間，可以在治療急性胃腸道疾病方面發(fā)揮作用，擴大了膠體果膠 鉍的應用市場。同時，分散制劑也更加便于服用、攜帶和貯藏，提高了患者的順應性。
[0024] 本發(fā)明分別采用以下方法測定含膠體果膠鉍分散制劑的含量、溶出度、膠態(tài)穩(wěn)定 性和分散均勻性。
[0025] 1、含量測定方法：采用中國藥典2010年版二部第852?853頁，膠體果膠鉍的含 量測定方法。
[0026] 2、溶出度測定方法：采用中國藥典2010年版二部附錄X C溶出度測定法，及第 852?853頁膠體果膠鉍的含量測定方法測定。
[0027] 3、膠態(tài)穩(wěn)定性測定方法：依據(jù)中國藥典2010年版二部"膠體果膠鉍"項下"膠態(tài)穩(wěn) 定性"制定，取膠體果膠鉍分散制劑于l〇〇ml具塞量筒中，加水至100ml，強力振搖1分鐘， 使成膠態(tài)溶液，靜置1小時，膠態(tài)物的頂面不得下降至97ml刻度以下。
[0028] 4、分散均勻性測定方法：采用中國藥典2010年版二部附錄X A崩解時限檢查法中 的崩解時限檢查裝置，不銹鋼絲網(wǎng)的篩網(wǎng)內徑為710 μ m，水溫為15?25°C ;含膠體果膠鉍 的分散制劑應在3分鐘內全部崩解并通過篩網(wǎng)。
[0029] 本發(fā)明含膠體果膠鉍的分散制劑經(jīng)上述方法檢測，制劑的溶出度大于80%，膠態(tài)穩(wěn) 定性符合要求，分散均勻性小于2. 5分鐘。
[0030] 進一步地，針對本發(fā)明含膠體果膠鉍分散制劑的影響因素進行考察。
[0031] 1.高溫試驗 取膠體果膠鉍的分散制劑置于敞口培養(yǎng)皿中攤成<5_厚的薄層，再置于恒溫干燥箱 內，調節(jié)溫度60°C放置10天，于第5天和第10天分別取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行測 定，結果如下。
【權利要求】
1. 一種含膠體果膠鉍的分散制劑，以每lg為制劑單位，每制劑單位中所含有的原料膠 體果膠鉍或含膠體果膠鉍的藥物以膠體果膠鉍計為44. 0?900. Omg，同時含有輔料： 促滲劑 1. 0?500mg， 酸源致孔劑 2. 0?312. 5mg， 堿源致孔劑 2. 0?250. Omg， 崩解劑 1. 0?400. Omg ; 其中，所述的促滲劑包括二水硫酸鈣、碳酸氫鈣中的至少一種； 所述的酸源致孔劑為無水枸櫞酸、一水枸櫞酸、酒石酸、富馬酸、磷酸二氫鉀、磷酸二氫 鈉、甘氨酸、EDTA中的至少一種； 所述的堿源致孔劑為碳酸氫鈉。
2. 根據(jù)權利要求1所述的含膠體果膠鉍的分散制劑，其特征是所述制劑中還含有 5. 0?50. Omg/g制劑的輔料潤滑劑，所述潤滑劑為山崳酸甘油酯、泊洛沙姆188、十二烷基 硫酸鈉、PEG6000、二氧化硅、滑石粉中的至少一種。
3. 根據(jù)權利要求1或2所述的含膠體果膠鉍的分散制劑，其特征是所述制劑中還含有 輔料填充劑。
4. 根據(jù)權利要求3所述的含膠體果膠鉍的分散制劑，其特征是所述填充劑的加入量為 1. 0 ?375. Omg/g 制劑。
5. 根據(jù)權利要求3所述的含膠體果膠鉍的分散制劑，其特征是所述填充劑為乳糖、微 晶纖維素、甘露醇、蔗糖、預膠化淀粉中的至少一種。
6. 根據(jù)權利要求1所述的含膠體果膠鉍的分散制劑，其特征是所述崩解劑為低取代羥 丙纖維素、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉中的至少一種。
7. 根據(jù)權利要求1、2或3所述的含膠體果膠鉍的分散制劑，其特征是所述分散制劑為 分散片。
8. 權利要求7所述含膠體果膠鉍的分散制劑的制備方法，其特征是將所述各種需要量 的原、輔料采用干法混合后，直接壓片制成。
9. 權利要求7所述含膠體果膠鉍的分散制劑的制備方法，其特征是在所述各種需要量 的原、輔料中加入黏合劑，采用濕法制粒后壓片制成。
10. 根據(jù)權利要求9所述的含膠體果膠鉍的分散制劑的制備方法，其特征是所述的黏 合劑為水、30vol%?80vol%乙醇、含3wt%?5wt%聚乙烯批咯燒酮的30vol%?80vol%乙 醇溶液、〇. 2wt%吐溫-80水溶液中的至少一種，黏合劑加入量為160?800 μ Ι/g制劑。
【文檔編號】A61K9/28GK104147041SQ201410402727
【公開日】2014年11月19日 申請日期:2014年8月17日 優(yōu)先權日:2014年8月17日
【發(fā)明者】李安平, 沈琦, 朱平, 秦正國, 吳月俠, 李靜 申請人:山西振東安特生物制藥有限公司