一種膠體果膠鉍胃漂浮緩釋片及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種膠體果膠鉍胃漂浮緩釋片，包括以下重量份數(shù)的原料制成：膠體果膠鉍以鉍計(jì)50?70份、緩釋材料35?50份、起泡劑3?5份、填充劑47?63份和潤(rùn)滑劑3?10份。本發(fā)明膠體果膠鉍緩釋片釋放度好，可以持續(xù)在10小時(shí)內(nèi)平穩(wěn)釋藥，藥效作用持續(xù)穩(wěn)定，提高患者的依從性，藥物吸收好，生物利用度高，毒副作用??；本發(fā)明制備工藝簡(jiǎn)單，可壓性好，成本低廉。
【專利說(shuō)明】
一種膠體果膠鉍胃漂浮緩釋片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種膠體果膠鉍胃漂浮緩釋片及其制備 方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 膠體果膠鉍是一種新型大分子鉍劑，含果膠鉍以鉍(Bi)計(jì)算，為14-16%，分子量 大，膠體果膠鉍以生物大分子果膠酸取代了傳統(tǒng)鉍制劑中的中、小分子酸根，例如:碳酸根、 硝酸根及枸櫞酸根等，提高了膠體特性，粘膜保護(hù)作用更強(qiáng)，膠體果膠鉍在酸性介質(zhì)中所形 成的溶膠特性比其他任何膠體鉍劑都要好；胃鏡下觀察，膠體果膠鉍凝膠更趨向于沉積在 有潰瘍和出血的粘膜表面，具有極好的選擇粘附性。目前國(guó)內(nèi)上市的膠體果膠鉍制劑有膠 囊劑、干混懸劑、顆粒劑、散劑等，主要用于胃及十二指腸潰瘍，也可用于慢性淺表性胃炎、 慢性萎縮性胃炎和消化道出血的治療。然而，膠體果膠鉍的粘性較大，在水中會(huì)成團(tuán)，需劇 烈攪拌才能分散開(kāi)，藥物釋放不穩(wěn)定，吸收效果差，生物利用度低，極易造成藥物蓄積，因 此，為了提高患者用藥的順應(yīng)性，降低藥物峰-谷現(xiàn)象帶來(lái)的不良影響，實(shí)現(xiàn)藥物的平穩(wěn)釋 放，提高藥物生物利用度，研發(fā)一種膠體果膠鉍緩釋制劑具有重要意義。
[0003] 中國(guó)專利CN100477999C公開(kāi)了一種膠體果膠鉍分散片，具體地該膠體果膠鉍分散 片的成分及含量重量配比（mg)如下：膠體果膠鏈以鉍計(jì)為25-100;填充劑60-400;崩解劑 42-280;助流劑1-6;潤(rùn)滑劑0.25-5;填充劑可選自乳糖、白糊精、可壓性淀粉或/和淀粉。崩 解劑可選自交聯(lián)聚乙烯毗咯烷酮、微晶纖維素、交聯(lián)竣甲基淀粉鈉、低取代輕丙基纖維素、 羧甲基淀粉鈉；助流劑可選自微粉硅膠；潤(rùn)滑劑可選自硬脂酸鎂或/和滑石粉。中國(guó)專利 CN101507717B公開(kāi)了一種治療消化性潰瘍的復(fù)方片劑及其制備方法。本發(fā)明是將抑酸劑 (H2受體阻斷劑和質(zhì)子栗抑制劑)和一種或兩種抗生素聯(lián)合協(xié)同劑或不聯(lián)合協(xié)同劑作為片 芯的復(fù)方片劑。其片芯包括主藥和輔料，其中主藥由抑酸劑、胃黏膜保護(hù)劑與一種或兩種抗 菌劑構(gòu)成，其中抑酸劑的劑量范圍為10_40mg，且采用環(huán)糊精包合或白乳化;每種抗菌藥物 的劑量范圍為l〇〇-l〇〇〇mg;胃粘膜保護(hù)劑的劑量范圍100-500mg。采用將抑酸劑與環(huán)糊精反 應(yīng)制備包合物或白乳化的手段來(lái)對(duì)抑酸劑進(jìn)行處理，將處理過(guò)的抑酸劑、抗菌藥及適當(dāng)量 的輔料壓制片芯后勻外包被腸溶衣或壓制腸溶衣。但是，上述專利仍然存在藥物釋放不穩(wěn) 定，吸收效果差。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 為克服上述缺陷，本發(fā)明的目的在于提供一種膠體果膠鉍胃漂浮緩釋片及其制備 方法。
[0005] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案： 一種膠體果膠鉍胃漂浮緩釋片，包括以下重量份數(shù)的原料制成： 膠體果膠鉍以鉍計(jì)50-70份、緩釋材料35-50份、起泡劑3-5份、填充劑47-63份和潤(rùn)滑劑 3-10份。
[0006] 優(yōu)選地，所述的緩釋材料由高黏度羥丙基甲基纖維素和低黏度羥丙基甲基纖維素 組成，兩者重量比為〇. 5-2:1。
[0007] 優(yōu)選地，所述高黏度羥丙基甲基纖維素為羥丙基甲基纖維素 K4M、羥丙基甲基纖維 素 ΚΙ 5M和羥丙基甲基纖維素 K100M中一種或幾種。
[0008] 優(yōu)選地，所述的低黏度羥丙基甲基纖維素為羥丙基甲基纖維素 E5、羥丙基甲基纖 維素 E15和丙基甲基纖維素 E50中一種或幾種。
[0009] 優(yōu)選地，所述的起泡劑為碳酸氫鈉、碳酸鈣和碳酸鎂中一種或幾種。
[0010] 優(yōu)選地，所述的填充劑為乳糖和/或蔗糖。
[0011] 優(yōu)選地，所述的潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉和微粉硅膠中的一種或幾種。
[0012] 上述的膠體果膠鉍胃漂浮緩釋片的制備方法，包括以下步驟： 將所述的膠體果膠鉍、緩釋材料、起泡劑和填充劑粉碎，混合均勻，再加入乙醇溶液制 粒，40-80°C下干燥，最后加入潤(rùn)滑劑，混合均勻，壓片，即得。
[0013] 優(yōu)選地，所述的粉碎粒度為100-200目。
[0014]優(yōu)選地，所述的乙醇溶液的體積濃度多75%。
[0015] 本發(fā)明的積極有益效果： 1.本發(fā)明緩釋材料同時(shí)采用高黏度羥丙基甲基纖維素和低黏度羥丙基甲基纖維素， 高黏度羥丙基甲基纖維素在水中形成水化凝膠層速度較慢，能長(zhǎng)時(shí)間維持膠體果膠鉍釋 放，但釋放度低，低黏度羥丙基甲基纖維素在水中能快速形成水化凝膠層，但釋放度高，兩 者配合使用，保證膠體果膠鉍前期不突釋，中間段釋藥平穩(wěn)，后期釋藥完全，保證了膠體果 膠鉍一定時(shí)間內(nèi)持續(xù)平穩(wěn)釋放。本發(fā)明進(jìn)一步采用水溶性的填充劑，和緩釋材料配合使用， 形成帶有微孔性的緩釋骨架，進(jìn)一步保證了膠體果膠鉍的持續(xù)平穩(wěn)釋放。
[0016] 2.本發(fā)明起泡劑能夠和胃酸反應(yīng)，生成C02氣體，在片劑表面形成氣泡，有利于減 輕片劑的表觀密度，增加起漂力，羥丙基甲基纖維素吸水溶脹形成水凝膠，體積增大，片劑 表觀密度也隨之減小，有利于維持片劑的漂浮力，使本發(fā)明片劑分散均勻性更好，減少膠體 果膠鉍的團(tuán)聚，有利于膠體果膠鉍充分發(fā)揮藥效，漂浮的作用也進(jìn)一步增強(qiáng)了片劑的穩(wěn)定 持續(xù)釋放。
[0017] 2.本發(fā)明膠體果膠鉍緩釋片釋放度好，可以持續(xù)在10小時(shí)內(nèi)平穩(wěn)釋藥，藥效作用 持續(xù)穩(wěn)定，提高患者的依從性，藥物吸收好，生物利用度高，毒副作用小;本發(fā)明制備工藝簡(jiǎn) 單，可壓性好，成本低廉。
【具體實(shí)施方式】
[0018] 下面結(jié)合一些【具體實(shí)施方式】，對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步說(shuō)明。
[0019] 實(shí)施例1 一種膠體果膠鉍胃漂浮緩釋片，包括以下重量的原料制成： 膠體果膠鉍以鉍計(jì)50g、羥丙基甲基纖維素 K4M(黏度4000mP· s) 20g、羥丙基甲基纖維 素 E50(黏度50mP · s)15g、起泡劑碳酸氫鈉3g、填充劑乳糖47g和潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂3g。
[0020] 上述的的膠體果膠鉍胃漂浮緩釋片的制備方法，包括以下步驟： 將所述的膠體果膠鉍、緩釋材料、起泡劑和填充劑粉碎至100目，混合均勻，再加入50mL 75%乙醇溶液制粒，40°C干燥，最后加入潤(rùn)滑劑，混合均勻，壓片，即得。
[0021] 實(shí)施例2 一種膠體果膠鉍胃漂浮緩釋片，包括以下重量的原料制成： 膠體果膠鉍以鉍計(jì)52g、羥丙基甲基纖維素 K15M(黏度15000mP· s) 18g、羥丙基甲基纖 維素 E50(黏度50mP · s)18g、起泡劑碳酸鈣3g、填充劑蔗糖50g和潤(rùn)滑劑滑石粉3g。
[0022] 上述的的膠體果膠鉍胃漂浮緩釋片的制備方法，包括以下步驟： 將所述的膠體果膠鉍、緩釋材料、起泡劑和填充劑粉碎至120目，混合均勻，再加入50mL 95%乙醇溶液制粒，60°C干燥，最后加入潤(rùn)滑劑，混合均勻，壓片，即得。
[0023] 實(shí)施例3 一種膠體果膠鉍胃漂浮緩釋片，包括以下重量的原料制成： 膠體果膠鉍以鉍計(jì)55g、羥丙基甲基纖維素 K4M(黏度4000mP· s) 25g、羥丙基甲基纖維 素 E50(黏度50mP · s)15g、起泡劑碳酸鈣3.5g、填充劑乳糖50g和潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂5g。
[0024] 上述的的膠體果膠鉍胃漂浮緩釋片的制備方法，包括以下步驟： 將所述的膠體果膠鉍、緩釋材料、起泡劑和填充劑粉碎至150目，混合均勻，再加入 60mL95%乙醇溶液制粒，80°C干燥，最后加入潤(rùn)滑劑，混合均勻，壓片，即得。
[0025] 實(shí)施例4 一種膠體果膠鉍胃漂浮緩釋片，包括以下重量的原料制成： 膠體果膠鉍以鉍計(jì)55g、羥丙基甲基纖維素 K4M(黏度4000mP· s) 25g、羥丙基甲基纖維 素 E50(黏度50mP · s)15g、起泡劑碳酸鈣3.5g、填充劑乳糖20g、微晶纖維素30g和潤(rùn)滑劑硬 脂酸鎂5g。
[0026] 上述的的膠體果膠鉍胃漂浮緩釋片的制備方法，包括以下步驟： 將所述的膠體果膠鉍、緩釋材料、起泡劑和填充劑粉碎至150目，混合均勻，再加入 60mL95%乙醇溶液制粒，80°C干燥，最后加入潤(rùn)滑劑，混合均勻，壓片，即得。
[0027] 本實(shí)施例采用乳糖和微晶纖維素作為填充劑，微晶纖維素具有孔狀結(jié)構(gòu)，能夠膠 體果膠鉍很好的吸附在填充劑中，進(jìn)一步增加了膠體果膠鉍在胃中的分散性。
[0028] 實(shí)施例5 一種膠體果膠鉍胃漂浮緩釋片，包括以下重量的原料制成： 膠體果膠鉍以鉍計(jì)60g、羥丙基甲基纖維素 K100M(黏度lOOOOOmP · s) 15g、羥丙基甲基 纖維素 E5(黏度5mP · s)30g、起泡劑碳酸鎂4g、填充劑乳糖55g和潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂6g。
[0029] 上述的的膠體果膠鉍胃漂浮緩釋片的制備方法，包括以下步驟： 將所述的膠體果膠鉍、緩釋材料、起泡劑和填充劑粉碎至150目，混合均勻，再加入 60mL95%乙醇溶液制粒，80°C干燥，最后加入潤(rùn)滑劑，混合均勻，壓片，即得。
[0030] 實(shí)施例6 一種膠體果膠鉍胃漂浮緩釋片，包括以下重量的原料制成： 膠體果膠鉍以鉍計(jì)65g、羥丙基甲基纖維素 K15M(黏度15000mP· s) 30g、羥丙基甲基纖 維素 E15(黏度15mP · s)15g、起泡劑碳酸鈣4.3g、填充劑乳糖60g和潤(rùn)滑劑微粉硅膠8g。
[0031] 上述的的膠體果膠鉍胃漂浮緩釋片的制備方法，包括以下步驟： 將所述的膠體果膠鉍、緩釋材料、起泡劑和填充劑粉碎至180目，混合均勻，再加入70mL 無(wú)水乙醇制粒，70°C干燥，最后加入潤(rùn)滑劑，混合均勻，壓片，即得。
[0032] 實(shí)施例7 一種膠體果膠鉍胃漂浮緩釋片，包括以下重量的原料制成： 膠體果膠鉍以鉍計(jì)70g、羥丙基甲基纖維素 K4M(黏度4000mP· s) 25g、羥丙基甲基纖維 素 E15(黏度15mP · s)25g、起泡劑碳酸氫鈉5.0g、填充劑蔗糖63g和潤(rùn)滑劑微粉硅膠10g。
[0033] 上述的的膠體果膠鉍胃漂浮緩釋片的制備方法，包括以下步驟： 將所述的膠體果膠鉍、緩釋材料、起泡劑和填充劑粉碎至200目，混合均勻，再加入80mL 90%乙醇溶液制粒，50°C干燥，最后加入潤(rùn)滑劑，混合均勻，壓片，即得。
[0034] 對(duì)比例1 一種膠體果膠鉍胃漂浮緩釋片，包括以下重量的原料制成： 膠體果膠鉍以鉍計(jì)55g、羥丙基甲基纖維素 E50(黏度50mP · s)40g、起泡劑碳酸鈣3.5g、 填充劑乳糖50g和潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂3g。
[0035] 上述的果膠鉍胃漂浮緩釋片的制備方法參見(jiàn)實(shí)施例3。
[0036] 對(duì)比例2 一種膠體果膠鉍胃漂浮緩釋片，包括以下重量的原料制成： 膠體果膠鉍以鉍計(jì)55g、羥丙基甲基纖維素 K4M(黏度4000mP · s) 40g、起泡劑碳酸鈣 3.5g、填充劑乳糖50g和潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂3g。
[0037] 上述的果膠鉍胃漂浮緩釋片的制備方法參見(jiàn)實(shí)施例3。
[0038] 對(duì)比例3 一種膠體果膠鉍分散片，包括以下重量的原料制成： 膠體果膠鉍以鉍計(jì)55g、低取代羥丙基纖維素40g、填充劑乳糖50g和潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂 3g〇
[0039] 上述的的膠體果膠鉍胃漂浮緩釋片的制備方法，包括以下步驟： 將所述的膠體果膠鉍、低取代羥丙基纖維素和乳糖粉碎至150目，混合均勻，再加入 60mL95%乙醇溶液制粒，80°C下干燥，整干顆粒，最后加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，即得。
[0040] 本發(fā)明實(shí)施例1-7制備的膠體果膠鉍緩釋片符合中國(guó)藥典(2015版)關(guān)于緩釋制劑 的有關(guān)要求。并按中國(guó)藥典(2015版)第四部片劑的釋放度測(cè)定法第一法，以高純水1 OOOmL 為溶劑，轉(zhuǎn)速200rpm，依法操作。在規(guī)定時(shí)間點(diǎn)分別取溶液5mL濾過(guò)，并及時(shí)在操作容器中補(bǔ) 充相同溶劑5mL，取續(xù)濾液，照高效液相色譜法(通則0512)檢測(cè)，計(jì)算釋放度，檢測(cè)結(jié)果見(jiàn) 表1。
[0041] 表1釋放度檢測(cè)結(jié)果
由表1可知，本發(fā)明實(shí)施例1 -7在lOh內(nèi)得到完全釋放，前l(fā)h內(nèi)釋放至9-11 g，中間2-8h釋 藥平穩(wěn)，最后2h內(nèi)釋藥完全，尤其是實(shí)施例3和實(shí)施例4膠體果膠鉍釋放更平穩(wěn);對(duì)比實(shí)施例 1前2h內(nèi)釋放量大，最后2h內(nèi)釋放不完全，對(duì)比實(shí)施例2和對(duì)比實(shí)施例3前2h內(nèi)釋放量小，最 后2h內(nèi)釋放不完全，對(duì)比實(shí)施例3中間2-8h釋放不穩(wěn)定，這是由于對(duì)比實(shí)施例3沒(méi)有采用緩 釋材料，不能控制膠體果膠鉍的持續(xù)平穩(wěn)釋放，因此，本發(fā)明膠體果膠鉍胃漂浮緩釋片能夠 持續(xù)平穩(wěn)釋放，吸收完全，生物利用度高。
[0042] 動(dòng)物實(shí)驗(yàn) 試驗(yàn)方法:選擇SD大鼠，體重180-220g，雌雄各半，饑餓4h，全麻后剖腹，在幽門(mén)上方 0.5cm處胃漿膜下注入10%醋酸0.05mL，隨即縫合，術(shù)后隨意進(jìn)食進(jìn)水，第二天將患病大 鼠隨機(jī)分為7組，每組10只，3個(gè)實(shí)驗(yàn)組(實(shí)施例3-5緩釋片），3個(gè)對(duì)照組(對(duì)比例1-3藥物)和 1個(gè)空白組(生理鹽水），實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組每日灌胃一次，每次劑量為50mg/kg，連續(xù)8天，空 白組灌胃相應(yīng)劑量的生理鹽水，末次給藥12h后脫頸椎處死動(dòng)物，剖腹取胃，沿胃大彎剪開(kāi)， 用生理鹽水洗滌胃內(nèi)容物，將胃固定于1%甲醛中，15min后將胃平展于玻璃皿表面上，量 取潰瘍面的長(zhǎng)徑和短徑，計(jì)算潰瘍抑制率。
[0043] 潰瘍抑制率=(空白組潰瘍面積-給藥組潰瘍面積)/空白組潰瘍面積X 100% 表2動(dòng)物實(shí)驗(yàn)檢測(cè)結(jié)果
由表2可知，本發(fā)明實(shí)施例潰瘍抑制率彡90%，效果明顯優(yōu)于與空白組和對(duì)照組(p< 0.05)，因此，本發(fā)明膠體果膠鉍胃漂浮緩釋片對(duì)胃潰瘍的治療效果顯著。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種膠體果膠鉍胃漂浮緩釋片，其特征在于，包括以下重量份數(shù)的原料制成： 膠體果膠鉍以鉍計(jì)50-70份、緩釋材料35-50份、起泡劑3-5份、填充劑47-63份和潤(rùn)滑劑 3-10份。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的膠體果膠鉍胃漂浮緩釋片，其特征在于，所述的緩釋材料由高 黏度羥丙基甲基纖維素和低黏度羥丙基甲基纖維素組成，兩者重量比為〇. 5-2:1。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的膠體果膠鉍胃漂浮緩釋片，其特征在于，所述高黏度羥丙基甲 基纖維素為羥丙基甲基纖維素 K4M、羥丙基甲基纖維素 K15M和羥丙基甲基纖維素 K100 Μ中 一種或幾種。4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的膠體果膠鉍胃漂浮緩釋片，其特征在于，所述的低黏度羥丙基 甲基纖維素為羥丙基甲基纖維素 Ε5、羥丙基甲基纖維素 Ε15和丙基甲基纖維素 Ε50中一種或 幾種。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的膠體果膠鉍胃漂浮緩釋片，其特征在于，所述的起泡劑為碳酸 氫鈉、碳酸鈣和碳酸鎂中一種或幾種。6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的膠體果膠鉍胃漂浮緩釋片，其特征在于，所述的填充 劑為乳糖和/或蔗糖。7. 根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的膠體果膠鉍胃漂浮緩釋片，其特征在于，所述的潤(rùn)滑 劑為硬脂酸鎂、滑石粉和微粉硅膠中的一種或幾種。8. -種權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的膠體果膠鉍胃漂浮緩釋片制備方法，其特征在于，包 括以下步驟： 將所述的膠體果膠鉍、緩釋材料、起泡劑和填充劑粉碎，混合均勻，再加入乙醇溶液制 粒，40-80°C下干燥，最后加入潤(rùn)滑劑，混合均勻，壓片，即得。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的膠體果膠鉍胃漂浮緩釋片制備方法，其特征在于，所述的粉碎 粒度為100-200目。10. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的膠體果膠鉍胃漂浮緩釋片制備方法，其特征在于，所述的乙 醇溶液的體積濃度多75%。
【文檔編號(hào)】A61P7/04GK106038505SQ201610359781
【公開(kāi)日】2016年10月26日
【申請(qǐng)日】2016年5月27日
【發(fā)明人】閔玉濤
【申請(qǐng)人】鄭州思辯科技有限公司