專(zhuān)利名稱(chēng)：具有用于防止其儲(chǔ)器下游微絲化的模件的藥物遞送裝置的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物遞送裝置，尤其是用于遞送包括傾向于自發(fā)形成導(dǎo)致微絲和聚集 體的成核種子的分子的藥物，所述裝置包括藥物儲(chǔ)器，其具有連接到裝置出口的儲(chǔ)器出口， 其適于通過(guò)包括流體流量控制系統(tǒng)的通路將藥物流體遞送到患者身體。更準(zhǔn)確地說(shuō)，根據(jù)本發(fā)明的所述遞送裝置尤其充分地適于遞送胰島素。
背景技術(shù)：
近40年前作為Actrapid(注冊(cè)商標(biāo))推行的中性胰島素溶液能夠在室 溫下儲(chǔ)存幾年，其生物活性沒(méi)有顯著的改變或喪失。然而，從遞送裝置進(jìn)行連續(xù)的胰島素輸注的許多研究者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)溶液中的胰島素 漸進(jìn)性地傾向于積聚并形成沉淀物。因此，胰島素通過(guò)非共價(jià)聚合(其被物理因素諸如熱、 移動(dòng)和疏水表面促進(jìn))形成積聚物或微絲的這種固有的趨勢(shì)對(duì)安全性臨床施用胰島素藥 物遞送系統(tǒng)造成了大的障礙。增加輸液泵中使用的胰島素的物理穩(wěn)定性的許多方法已被報(bào)道。這些方法包括使 用有機(jī)介質(zhì)、引入有機(jī)和無(wú)機(jī)添加劑和使用胰島素衍生物。這些方法中只有一些有效且不損害胰島素制劑的質(zhì)量。例如，每個(gè)胰島素六聚體 加入兩個(gè)額外的Zn2+已經(jīng)證實(shí)了改善的物理穩(wěn)定性，且不影響相應(yīng)的胰島素溶液的化學(xué)穩(wěn) 定性。胰島素微絲形成涉及天然的聯(lián)合狀態(tài)(六聚體、四聚體和二聚體)解離產(chǎn)生天然 的單體。因此通過(guò)用兩個(gè)額外的Si2+穩(wěn)定胰島素六聚體，強(qiáng)烈地減少了中間體形成(中間 體接著寡聚化形成瞬時(shí)可溶的寡聚體，導(dǎo)致微絲核)，由此穩(wěn)定性增加，即更長(zhǎng)的微絲化滯 后時(shí)間。然而，已經(jīng)報(bào)道向新鮮的胰島素溶液加入0. 5%的微絲種子導(dǎo)致滯后時(shí)間減少10 倍，以相對(duì)于天然胰島素的濃度的1、5和10%的濃度加入微絲種子完全消除了滯后時(shí)間。這些結(jié)果表明種子對(duì)于滯后時(shí)間的顯著作用，滯后時(shí)間與形成微絲成核的時(shí)間直 接相關(guān)。目前為止已經(jīng)公開(kāi)的改善輸注系統(tǒng)中胰島素溶液的物理穩(wěn)定性的方法集中在制 備當(dāng)暴露于高機(jī)械應(yīng)力或高溫時(shí)物理穩(wěn)定性改進(jìn)的新的胰島素制劑。它們更具體地旨在用連續(xù)的輸注裝置改善胰島素的遞送，所述裝置包括充有向患 者遞送的藥物并與患者身體連接的儲(chǔ)器。這樣的裝置通常附著在需要手術(shù)的患者身體上幾 天，同時(shí)儲(chǔ)器可以最終性地周期性被重新注入。因此，患者的體溫和患者的移動(dòng)產(chǎn)生儲(chǔ)器中 以及裝置的管和泵中的流體運(yùn)動(dòng)，給予藥物溶液大量的熱機(jī)能。在公開(kāi)了進(jìn)一步穩(wěn)定的胰島素制劑的專(zhuān)利EP 1 283 051 Bl中討論了改進(jìn)胰島素 溶液的物理穩(wěn)定性的現(xiàn)有技術(shù)的建議。然而，這些穩(wěn)定的制劑沒(méi)有完全解決管和泵材料與胰島素暴露長(zhǎng)時(shí)間的有限相容 的潛在風(fēng)險(xiǎn)，更尤其是當(dāng)輸注裝置具有小的體積即當(dāng)它是微裝置時(shí)。其實(shí)，預(yù)期連續(xù)地暴露于模擬胰島素輸注的條件尤其加速微絲化過(guò)程。在藥物輸注系統(tǒng)中，溶液可以在儲(chǔ)器中存在幾天，這會(huì)促進(jìn)微絲種子的形成，即使對(duì)于上述的穩(wěn)定的制劑也是如此。如果這些微絲的量不會(huì)產(chǎn)生胰島素的穩(wěn)定性問(wèn)題，當(dāng)溶 液進(jìn)入流體通路的下游時(shí)，這些種子的存在對(duì)于輸注系統(tǒng)的功能產(chǎn)生了嚴(yán)重的問(wèn)題。事實(shí)上，用預(yù)先形成的胰島素聚結(jié)物接種溶液顯著地加速聚結(jié)的速率，這能夠改 變裝置的在儲(chǔ)器下游的一些功能，諸如系統(tǒng)的密封性或通道的流體阻力，或也改變胰島素 本身的功效。如果環(huán)境條件諸如儲(chǔ)器材料、氣泡、溫度或剪切力在儲(chǔ)器下游促進(jìn)微絲化機(jī)制，這 會(huì)特別重要。因此，阻止裝置中的微絲化是一個(gè)需要解決的重要挑戰(zhàn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的主要目標(biāo)是通過(guò)避免成核種子進(jìn)入儲(chǔ)器的下游，即能夠有利地助于微絲 化的地點(diǎn)，抵消上述的現(xiàn)有技術(shù)的缺陷。為了實(shí)現(xiàn)該目標(biāo)，本發(fā)明的實(shí)施方案具體包括上述公開(kāi)的藥物遞送裝置，其特征 在于這樣的事實(shí)，所述裝置通路還包括過(guò)濾模件，所述過(guò)濾模件包括適于吸附成核種子的 多孔膜。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案，所述過(guò)濾模件布置在儲(chǔ)器出口并可以包括多孔膜。更具體地說(shuō)，當(dāng)裝置旨在用于遞送胰島素或具有類(lèi)似物理化學(xué)性質(zhì)的任何其他藥 物時(shí)，其特征還在于這樣的事實(shí)其具有的平均孔徑或者為所述成核種子的平均直徑的約 X倍，其中X等于0. 9或更小，以通過(guò)大小篩選基本保留所述成核種子，或者為所述核種子的 平均直徑的約X倍，其中X等于2或更大，以通過(guò)孔表面上的吸附基本保留成核種子。實(shí)際上，在第二種情況下，過(guò)濾模件可以顯示疏水表面性質(zhì)。因此，這樣的過(guò)濾模 件的原理可以基于成核種子的疏水性質(zhì)事實(shí)上，成核種子在過(guò)濾模件表面上的吸附保證 了這些種子的堵截。在兩種情況下，過(guò)濾模件可以顯示疏水表面性質(zhì)，至少布置在儲(chǔ)器側(cè)上的外表面 顯示疏水表面性質(zhì)，使得能夠阻止氣泡在通路中、在儲(chǔ)器外行進(jìn)。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選特征，過(guò)濾模件可以包括多孔膜，所述多孔膜可以具有范圍在 4-25nm之間的平均孔徑，用于大小篩選，或，備選地，在50-1000nm之間的范圍，以用于通過(guò) 吸附過(guò)濾。所述膜可以由取自包括以下物質(zhì)的組的材料制成聚丙烯(PP)、聚苯乙烯(PS)、 高抗沖聚苯乙烯(HIPS)、丙烯腈丁二烯苯乙烯(ABS)、聚對(duì)苯二甲酸乙二酯(PET)、聚酯 (PES)、聚酰胺(PA)(尼龍)、聚氯乙烯(PVC)、聚氨酯(PU)、聚碳酸酯(PC)、聚偏二氯乙烯 (PVDC)、聚乙烯(PE)、聚碳酸酯/丙烯腈-丁二烯-苯乙烯(PC/ABS)、聚甲基丙烯酸甲酯 (PMMA)、聚四氟乙烯(PTFE)、聚醚醚酮(PEEK)、聚醚酰亞胺(PEI)、酚類(lèi)(PF)、脲甲醛(UF)、 三聚氰胺甲醛(MF)、聚乳酸和Plastarch材料.


在閱讀了對(duì)優(yōu)選實(shí)施方式的以下具體描述和參考所述附圖后，本發(fā)明的其他特點(diǎn) 和優(yōu)點(diǎn)將更加明顯的顯而易見(jiàn)，所述附圖是通過(guò)非限定的實(shí)例形式提供，其中-圖1顯示本發(fā)明的藥物遞送裝置的示意-圖2顯示了本發(fā)明的藥物遞送裝置的優(yōu)選實(shí)施方式的簡(jiǎn)化分解圖；和-圖3實(shí)驗(yàn)圖，該圖使得本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)顯而易見(jiàn)。
具體實(shí)施例方式圖1為說(shuō)明本發(fā)明的藥物遞送裝置的示意圖。其提出了這樣的一種藥物遞送裝置 1，其通過(guò)流量控制系統(tǒng)諸如泵4驅(qū)動(dòng)藥物傳送通過(guò)包括管5的通路將藥物從藥物儲(chǔ)器2遞 送到患者體中(如圖1中的箭頭3所示)。本發(fā)明的裝置還包括過(guò)濾模件6，其設(shè)計(jì)成用于阻止在儲(chǔ)器中形成的微絲種子進(jìn) 入通路，其中潛在的微絲聚結(jié)對(duì)所述遞送裝置或藥物可產(chǎn)生嚴(yán)重的問(wèn)題。有益地，過(guò)濾模件可以包括位于儲(chǔ)器出口下游的流體通路中的濾器或?yàn)V膜，所述 濾器或?yàn)V膜優(yōu)選具有橫向定位在通路中的表面，并且就所涉及的微裝置而言，其面積可以 在范圍約0. 25-5cm2之間。布置濾器以通過(guò)大小排阻堵截孔徑例如包括10-20nm的成核種子，所述孔徑被報(bào)
道基本上相當(dāng)于胰島素微絲種子的通常直徑。然而，通過(guò)在通路中引入高的流體阻力，使用這些孔徑可以對(duì)遞送裝置產(chǎn)生嚴(yán)重 的不利，其妨害了實(shí)施期間的裝置的流動(dòng)特性。事實(shí)上，在相同的表面和相同的孔隙率的情況下，具有20nm孔徑的濾器顯示的流 體阻力比具有220nm孔徑的濾器高120倍，而后者基本上能夠確保通過(guò)濾器的無(wú)菌藥物的輸注。因此，在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，膜可以包括較大尺寸的孔以通過(guò)經(jīng)疏水相互作 用的在過(guò)濾模件表面上的吸附進(jìn)行堵截成核種子。申請(qǐng)人:已經(jīng)通過(guò)實(shí)驗(yàn)觀察到過(guò)濾膜可以?xún)?yōu)選地具有促進(jìn)成核種子的吸附的有良 好疏水性質(zhì)的表面和足夠大的防止表面成核種子飽和的面積。而且，選擇的膜孔隙率能夠 實(shí)現(xiàn)有效的表面接觸以促進(jìn)成核種子吸附。那些實(shí)驗(yàn)使得申請(qǐng)人將過(guò)濾膜的一般的優(yōu)選參數(shù)限定如下其具有的平均孔徑或 者為所述成核種子的平均直徑的約X倍，其中X等于0. 9或更小，以通過(guò)大小篩選基本保留 成核種子，或者為所述核種子的平均直徑的約X倍，其中X等于2或更大，以通過(guò)孔表面上 的吸附基本保留成核種子。更具體地，多孔膜可以具有范圍在4-25nm之間的平均孔徑，用于大小篩選，或，備 選地，在50-1000nm之間的范圍的平均孔徑，以用于通過(guò)吸附過(guò)濾。優(yōu)選地，其可由材料諸如微結(jié)構(gòu)的塑料制成，例如取自包括以下的組的材料聚丙 烯(PP)、聚苯乙烯(PS)、高抗沖聚苯乙烯(HIPS)、丙烯腈丁二烯苯乙烯(ABS)、聚對(duì)苯二甲 酸乙二酯(PET)、聚酯(PES)、聚酰胺(PA)(尼龍)、聚氯乙烯(PVC)、聚氨酯(PU)、聚碳酸酯 (PC)、聚偏二氯乙烯(PVDC)、聚乙烯(PE)、聚碳酸酯/丙烯腈-丁二烯-苯乙烯(PC/ABS)、 聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚四氟乙烯(PTFE)、聚醚醚酮(PEEK)、聚醚酰亞胺(PEI)、酚類(lèi) (PF)、脲甲醛(UF)、三聚氰胺甲醛(MF)、聚乳酸和Plastarch材料。優(yōu)選地膜可以顯示范圍 在5-50%之間的孔隙率，其厚度可以在范圍5-1000 μ m之間。更具體地，和作為非限定性的實(shí)例，用具有面積為1. 17cm2和平均孔徑為350nm 的聚碳酸酯膜進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)導(dǎo)致約13%的滯后時(shí)間值的增加，滯后時(shí)間值對(duì)應(yīng)于形成微絲核需要的時(shí)間長(zhǎng)度，如已經(jīng)提及的那樣。已經(jīng)根據(jù)L.Nielsen，R. Khurana, A. Coats 等人在〃 Effect of Environmental Factors on the Kinetics of Insulin Fibril Formation !Elucidation of the Molecular Mechanism. " ,Biochemistry vol. 40 (2001), 第6036-6046頁(yè)中描述的方法，沒(méi)有對(duì)實(shí)驗(yàn)條件優(yōu)化，測(cè)量了所述滯后時(shí)間。能夠進(jìn)一步注 意到申請(qǐng)人已經(jīng)觀察到膜表面面積的增加傾向增加所述滯后時(shí)間。圖2顯示本發(fā)明的藥物遞送裝置的優(yōu)選實(shí)施方案的簡(jiǎn)易分解圖。裝置100包括儲(chǔ)器102和泵元件104，而多孔膜106布置在儲(chǔ)器的出口 107，以保 護(hù)泵元件和患者免受微絲聚結(jié)的風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)該注意，膜可以布置在沿著所述流體通路的任何位置。然而，所述儲(chǔ)器出口是優(yōu) 選的，只要所述膜在該位置的布置能夠防止泵元件與遞送裝置的其他部件一起閉塞。裝置及其管越小，本發(fā)明的過(guò)濾模件就越重要。其實(shí)，聚結(jié)能夠進(jìn)行到形成可見(jiàn)沉 積物的程度，這顯而易見(jiàn)地可以堵塞儲(chǔ)器下游的裝置管，尤其當(dāng)管具有小的體積時(shí)。可以提供濾器以阻止氣泡穿過(guò)儲(chǔ)器進(jìn)入通路下游。本領(lǐng)域技術(shù)人員無(wú)需經(jīng)過(guò)特 別的困難就能夠優(yōu)化一個(gè)膜來(lái)過(guò)濾氣泡和成核種子，或備選地根據(jù)其需要使用兩個(gè)不同的 膜，而不會(huì)偏離本發(fā)明的范圍。其實(shí)，與過(guò)濾類(lèi)型無(wú)關(guān)，無(wú)論是大小篩選還是吸附，過(guò)濾模件 可以顯示疏水表面性質(zhì)，至少在布置在儲(chǔ)器側(cè)上的外表面上顯示疏水表面性質(zhì)，使得能夠 阻止氣泡在通路中、在儲(chǔ)器外行進(jìn)。圖3顯示在圖2的裝置的基礎(chǔ)上進(jìn)行的比較實(shí)驗(yàn)的結(jié)果的圖。更準(zhǔn)確地，該圖顯示滯后時(shí)間作為在軌道攪拌(orbital agitation)下在37°C在 泵儲(chǔ)器(參閱圖2描述)中溫育的同一批次的胰島素溶液的溫育時(shí)間(14和30天)的函 數(shù)。具有橫向條紋的塊表示在分析前穿過(guò)濾膜的溶液的數(shù)據(jù)，具有斜條紋的塊表示同樣的 溶液，其儲(chǔ)存在儲(chǔ)器中并且在分析前沒(méi)有加工通過(guò)濾器。所代表的值是8個(gè)測(cè)量的平均并 且所述誤差棒是標(biāo)準(zhǔn)差。該圖顯示本發(fā)明的濾器導(dǎo)致了滯后時(shí)間的明顯改善。以上描述對(duì)應(yīng)于通過(guò)非限定的實(shí)例描述的本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案。尤其是，用于 顯示和描述藥物遞送裝置的各組成組件的形式不是限定性的。
權(quán)利要求
1.藥物遞送裝置(1，100)，其尤其用于遞送包含傾向自發(fā)形成導(dǎo)致微絲或聚集物的 成核種子的分子的藥物，所述裝置包括具有連接到裝置出口的儲(chǔ)器出口(107)的藥物儲(chǔ)器 0，102)，適于將藥流通過(guò)包括流體流量控制系統(tǒng)0，104)的通路( 遞送到患者體中，其 特征在于所述通路還包括包含適于吸收成核種子的多孔膜的過(guò)濾模件(6，106)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物遞送裝置(1，100)，其中所述種子是胰島素種子。
3.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的藥物遞送裝置(1，100)，其中所述膜也適于阻止氣泡通 過(guò)其運(yùn)輸。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的藥物遞送裝置(1，100)，其中所述膜也適于阻止顆粒通 過(guò)其運(yùn)輸。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的藥物遞送裝置(1，100)，其中所述顆粒具有大于0.45微米的直徑 尺寸。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的裝置，其特征在于所述過(guò)濾模件(6，106)布置在所述儲(chǔ) 器出口 (107)。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的裝置，其特征在于，為了通過(guò)大小篩選基本保留所述成 核種子，所述多孔膜具有的平均孔徑是所述成核種子的平均直徑的大約X倍，其中X等于 0. 9或更小。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的裝置，其特征在于所述多孔膜具有基本上在范圍4-25nm之間的平 均孔徑。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的裝置，其適于遞送胰島素或具有類(lèi)似物理化學(xué)性質(zhì)的任 何其他藥物，其特征在于所述多孔膜顯示親水的表面性質(zhì)。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的裝置，其特征在于，為了通過(guò)在孔表面上的吸附基 本保留所述成核種子，所述多孔膜具有的平均孔徑是所述成核種子的平均直徑的約X倍， 其中X等于2或更大。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的裝置，其特征在于所述多孔膜具有基本上在范圍50-1000nm之 間的平均孔徑。
12.根據(jù)權(quán)利要求10或11的裝置，其尤其適于遞送胰島素或具有類(lèi)似物理化學(xué)性質(zhì)的 任何其他藥物，其特征在于所述多孔膜顯示疏水的表面性質(zhì)。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的裝置，其特征在于所述多孔膜，優(yōu)選地在布置在所述儲(chǔ)器側(cè)的 多孔膜外表面，還顯示親水的表面性質(zhì)，而所述疏水表面性質(zhì)在所述多孔膜內(nèi)提供。
14.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的裝置，其特征在于所述多孔膜由取自包括以下的組 的材料制成聚丙烯(PP)、聚苯乙烯(PS)、高抗沖聚苯乙烯(HIPS)、丙烯腈丁二烯苯乙烯 (ABS)、聚對(duì)苯二甲酸乙二酯(PET)、聚酯(PES)、聚酰胺(PA)(尼龍)、聚氯乙烯(PVC)、聚 氨酯(PU)、聚碳酸酯(PC)、聚偏二氯乙烯(PVDC)、聚乙烯(PE)、聚碳酸酯/丙烯腈-丁二 烯-苯乙烯(PC/ABS)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚四氟乙烯(PTFE)、聚醚醚酮(PEEK)、聚 醚酰亞胺(PEI)、酚類(lèi)(PF)、脲甲醛(UF)、三聚氰胺甲醛(MF)、聚乳酸和Plastarch材料。
15.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的裝置，其特征在于其顯示范圍在5-50%的孔隙率。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的裝置，其特征在于所述多孔膜具有范圍在5-1000μ m的厚度。
17.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的裝置，其特征在于所述多孔膜具有橫向位于所述通路 的有效表面，并且所述有效表面的面積在約0. 25和5cm2之間的范圍。
18.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的裝置，其特征在于所述多孔膜具有盤(pán)形，并且所述多孔 膜在所述通路前布置于儲(chǔ)器出口(107)。
19.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的裝置，其特征在于所述過(guò)濾模件還適于保留氣泡。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物遞送裝置(1，100)，尤其是用于遞送包含傾向自發(fā)形成導(dǎo)致微絲的成核種子的分子的藥物，所述裝置包括具有連接到裝置出口的儲(chǔ)器出口(107)的藥物儲(chǔ)器(2，102)，其適于將藥流通過(guò)包括流體流量控制系統(tǒng)(4，104)的通路(5)遞送到患者身體中，所述通路還包括適于保留成核種子的過(guò)濾模件(6，106)，優(yōu)選通過(guò)驅(qū)使成核種子通過(guò)過(guò)濾膜孔和在與膜的疏水相互作用的基礎(chǔ)上保留成核種子。
文檔編號(hào)A61M5/165GK102123750SQ200980132347
公開(kāi)日2011年7月13日 申請(qǐng)日期2009年7月20日 優(yōu)先權(quán)日2008年8月25日
發(fā)明者克里斯托夫·科南, 弗朗索瓦·比安基 申請(qǐng)人:生物技術(shù)公司