吲哚哌嗪類衍生物的藥物用途
【專利摘要】本發(fā)明屬制藥領域，涉及吲哚哌嗪類衍生物的藥物用途，尤其涉及吲哚哌嗪類衍生物對多巴胺D3受體和5-HT1A、5-HT2A受體的親和力和作用特性及其在制備神經系統(tǒng)疾病藥物，本發(fā)明以腎上腺素β2受體晶體結構為模板構建多巴胺5-HT1A受體模型；對受體模型的準確性進行驗證并進行分子動力學模擬獲得受體的柔性構象；對受體柔性構象進行活性位點探測；疊合探測結果并構建受體動態(tài)效團模型；篩選現(xiàn)有的化合物數據庫并測試其活性，結果顯示，篩選得到的化合物FDFWHF003及其衍生物對多巴胺受體和5-HT受體具有良好的活性，可用于制備抗精神分裂癥藥物，尤其適用于制備治療由多巴胺系統(tǒng)和5-HT系統(tǒng)功能紊亂引起精神分裂癥的藥物。
【專利說明】吲哚哌嗪類衍生物的藥物用途
【技術領域】
[0001]本發(fā)明屬制藥領域，涉及吲哚哌嗪類衍生物的藥物用途，尤其涉及吲哚哌嗪類衍生物對多巴胺D3受體和5-HT1A、5-HT2A受體的親和力和作用特性及其在制備神經系統(tǒng)疾病藥物，特別是與多巴胺受體和5-HT受體相關的神經系統(tǒng)疾病藥物領域的應用。
【背景技術】
[0002]精神分裂癥(schizophrenia)是常見的一種持續(xù)、慢性的重大精神類疾病，臨床表現(xiàn)為陽性癥狀和陰性癥狀，前者包括幻覺、妄想、舞蹈癥等；后者主要指認知功能缺損、學習記憶障礙、工作記憶障礙等。隨著人們工作和生活壓力的不斷增大，精神問題對整個社會產生嚴重的不良影響。早期的第一代抗精神分裂癥藥物以治療陽性癥狀為主，對陰性癥狀的療效甚差，且錐體外系癥狀(Extrapyramidal Symptoms, EPS)的發(fā)生率高,又稱為經典抗精神病藥。20世紀60年代末氯氮平問世，該藥對精神分裂癥陽性癥狀有很好的療效，對認知功能障礙也有一定改善，不會發(fā)生明顯的EPS和運動障礙，稱為非經典抗精神病藥。在臨床實踐中，抗精神分裂癥藥氯氮平雖然具有較好的療效，但是，在部分患者中會引起嚴重的粒細胞減少癥，甚者發(fā)生致死性粒細胞缺乏癥。因此，開發(fā)結構新穎、低毒副作用的第二代非經典抗精神病藥顯得非常必要。
[0003]研究顯示，有關精神分裂癥發(fā)病機制和抗精神病作用的機理以及抗精神病藥的作用靶點越來越清晰，其中以D2受體為靶點可以治療精神分裂癥的陽性癥狀，但也會引起錐體外系副作用。以D3受體5 -HT1A受體、5-HT2A受體為靶點可以治療精神分裂癥的陰性癥狀、改善認知損傷和情感障礙，不會產生錐體外系副作用。非經典抗精神分裂癥藥物以D2R為靶點，并在此基礎上引入D3、5-HT1A、5-HT2A受體活性以治療精神分裂癥多種癥狀，但由于D2R活性的存在，仍不可避免地會出現(xiàn)錐體外系副作用。因此研發(fā)不含或低D2R活性的，依靠其他靶點相互調節(jié)的藥物小分子對于治療精神分裂癥各種復雜癥狀以及減少目前普遍存在的錐體外系副作用具有重要臨床意義。
[0004]計算機輔助藥物設計，是一種利用計算化學基本原理，通過模擬藥物與受體生物大分子的相互作用或分析已有藥物結構與活性的內在關系，合理設計化合物的方法，其高效的先導化合物發(fā)現(xiàn)能力已得到廣泛認可。傳統(tǒng)的基于受體結構藥物設計通常僅依賴于受體的X-ray結構或同源模建模型，但是由于蛋白在生物體內具有柔性，單一的受體模型并不能反映受體與所有配體結合時的真實活性構象?；贒3、5-HT1A、5-HT2A受體與精神分裂癥等神經精神系統(tǒng)疾病的病理密切相關(Butini S，Gemma S，Campiani G，et al.[J], JMed Chem, 2009, 52(1):151-69.Newman-Tancredi A, Assie MB, Leduc N, Ormiere AM, DantyN, Cosi C.1nternational Journal of Neuropsychopharmacology 2005;8:341-356),本發(fā)明擬提供化合物FDFWHF003及其衍生物在制備抗精神分裂癥的新用途。

【發(fā)明內容】

[0005]本發(fā)明的目的是提供吲哚哌嗪類衍生物的新的藥物用途，尤其涉及吲哚哌嗪類衍生物對多巴胺D3受體和5-HT1A、5-HT2A受體的親和力和作用特性及其在制備神經系統(tǒng)疾病藥物，特別是與多巴胺受體和5-HT受體相關的神經系統(tǒng)疾病藥物領域的應用。
[0006]具體的，本發(fā)明提供了一類吲哚衍生物對多巴胺D3受體和5-HT1A、5-HT2A受體的活性，及該類類化合物在制備抗精神分裂癥藥物中的應用。
[0007]本發(fā)明所述化合物為式I的結構，包括其可用藥鹽:
[0008]
【權利要求】
1.式I的化合物及其可用藥鹽在制備抗精神分裂癥藥物中的用途，

2.按權利要求書I所述的用途，其特征在于，所述的可用藥鹽選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽,或醋酸鹽、苯甲酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、葡糖酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽或對甲苯磺酸鹽。
3.按權利要求書I所述的用途，其特征在于，所述的式I的化合物及其可用藥鹽抑制多巴胺受體的活性。
4.按權利要求書I所述的用途，其特征在于，所述的式I的化合物及其可用藥鹽抑制5-HT受體的活性。
5.按權利要求書I所述的用途，其特征在于，所述的精神分裂癥是由多巴胺系統(tǒng)和5-HT系統(tǒng)功能紊亂引起精神分裂。
【文檔編號】A61K31/454GK103977004SQ201310051843
【公開日】2014年8月13日 申請日期:2013年2月8日 優(yōu)先權日:2013年2月8日
【發(fā)明者】付偉, 杜鵬 申請人:復旦大學