專利名稱：作為抗肥胖藥的哌嗪衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的哌嗪衍生物，涉及包含這些化合物的藥物組合物，涉及它們的 制備方法，還涉及這些化合物作為瘦蛋白(Ieptin)受體調(diào)節(jié)劑模擬物在制備針對(duì)與體重增 力口、2型糖尿病 和血脂障礙有關(guān)病癥的藥物中的用途。
背景技術(shù)：
肥胖癥在工業(yè)化世界中日益流行。通常，一線治療是向患者提供飲食和生活方 式的建議，例如減少其飲食的脂肪含量并增加其身體活動(dòng)。然而，一些患者可能還需要 進(jìn)行藥物治療以維持從上述飲食和生活方式改變中得到的有益結(jié)果。瘦蛋白是一種于脂肪細(xì)胞中合成的激素，其被認(rèn)為在下丘腦起作用以減少食物 攝入量并減輕體重(參見例如 Bryson，J.M. (2000) Diabetes, Obesity and Metabolism 2 83-89)。據(jù)顯示，肥胖人群的腦脊液中循環(huán)瘦蛋白比例降低(Koistinen等人，(1998)Eur. J.Clin.Invest.28 894-897)。這表明瘦蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)到大腦的能力在肥胖狀態(tài)是不足的。的 確，在肥胖的動(dòng)物模型中(NZO小鼠和Koletsky大鼠)，瘦蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)方面的缺陷已顯示導(dǎo) 致腦瘦蛋白含量減少(Kastin，A.J. (1999) Peptides 20 1449-1453 ； Banks, W.Α.等人， (2002)Brain Res.950 130-136)。在涉及飲食引起的肥胖嚙齒類動(dòng)物(被認(rèn)為是更接近 于人類肥胖的嚙齒類動(dòng)物模型，參見例如VanHeek等人(1997) J.Clin.Invest.99 385-390) 的研究中，表明外周給予過量瘦蛋白在減少食物攝入量和減輕體重方面無效，而將瘦蛋 白直接注射到大腦則對(duì)減少食物攝入量和減輕體重有效。還表明在具有過量循環(huán)瘦蛋白 的肥胖人群中，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)變得對(duì)瘦蛋白受體的連續(xù)刺激脫敏(Mantzoros，C.S.(1999) Ann.Intern.Med.130 671-680)。Amgen已經(jīng)進(jìn)行了重組甲硫氨?；耸莸鞍椎呐R床試驗(yàn)。這些試驗(yàn)的結(jié)果混 雜，這是因?yàn)榧词乖诟哐獫{濃度的瘦蛋白存在下體重減輕也是變化的，所測(cè)試的患者群 的平均體重減輕相對(duì)較少(ObesityStrategic Perspective, Datamonitor, 2001)。自從發(fā)現(xiàn)瘦蛋白基因編碼序列以來，已經(jīng)有一些尋找活性片段的嘗試在文獻(xiàn)中 報(bào)導(dǎo)。一個(gè)實(shí)例是 Samson 等人(1996)Endocrinol.137 5182-5185，其描述了在 N-末 端(22至56)的一個(gè)活性片段。當(dāng)注射ICV時(shí)，該序列顯示出減少食物攝入量，而取自 C-末端的序列沒有顯示出任何效果。瘦蛋白片段還在國(guó)際專利申請(qǐng)WO 97/46585中公 開。關(guān)注該序列C-末端部分的其他報(bào)告報(bào)道116-130片段可能刺激黃體生成素的 產(chǎn)生(Gonzalez等人，(1999)神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)70 213-220)，還報(bào)道了在GHRH給藥(片 段 126-140)后對(duì) GH 產(chǎn)生的影響(Hanew (2003) Eur.J.Endocrin. 149 407-412)。最近瘦蛋白被認(rèn)為與炎癥有關(guān)。據(jù)報(bào)導(dǎo)，在細(xì)菌感染和炎癥期間，循環(huán)瘦蛋白 水平上升(參見Otero，M等人(2005) FEBS Lett.579 295-301及其中的參考文獻(xiàn))。瘦 蛋白還能通過提高來自炎癥細(xì)胞的促炎細(xì)胞因子TNF和IL-6的釋放量起作用來增加炎性(Zarkesh-Esfahani，H.等人(2001) J.Immunol.167 4593-4599)。這些因子進(jìn)而通過 降低胰島素受體信號(hào)的效能造成肥胖患者中常見的胰島素抵抗(Lyon，C.J.等人(2003) Endocrinol.44 2195-2200)。連續(xù)的低度炎癥被認(rèn)為與肥胖有關(guān)(在存在和不存在胰 島素抵抗和二型糖尿病的情況下)(Browning等人(2004) Metabolism 53 899-903， Inflammatorymarkers elevated in blood of obese women (在月巴胖女性的血液中炎性標(biāo)記提 升)；Mangge 等人(2004)Exp.Clin.Endocrinol.Diabetes 112 378-382，Juvenile obesity correlates with serum inflammatory marker C-reactive protein (青少年月巴胖與血清炎性標(biāo)記 C-反應(yīng)性蛋白有關(guān))；Maachi 等人(2004)Int.J.Obes.Relat.Metab.Disord.28 993-997， Systemic low grade inflammation in obese people(肥胖人群中全身性低度炎癥))。瘦蛋 白還通過促進(jìn)脂質(zhì)攝取進(jìn)入巨噬細(xì)胞和促進(jìn)內(nèi)皮機(jī)能障礙而促使動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的 形成，涉及動(dòng)脈粥樣硬化形成的過程(參見Lyon，C.J.等人(2003) Endocrinol. 144 2195-2200)。瘦蛋白還顯示出促進(jìn)新血管的形成(血管生成)，該過程涉及脂肪組織的生長(zhǎng) (Bouloumie A,等人(1998) Circ.Res.83 1059-1066)。血管生成還涉及糖尿病性視網(wǎng)膜 病(Suganami，Ε.等人(2OO4)Diabetes.53: 2443_2448)。血管生成也被認(rèn)為是與供應(yīng)異常腫瘤細(xì)胞的新血管的生長(zhǎng)有關(guān)。升高的瘦蛋白水平與許多的癌癥有關(guān)，特別是人類的乳腺癌、前列腺癌和胃腸癌(Somasundar P.等人 (2004) J.Surg.Res. 116 337-349)。瘦蛋白受體激動(dòng)劑還可用于生產(chǎn)促進(jìn)傷口愈合的藥物(Gorden，P.和Gavrilova， O. (2003) Current Opinion in Pharmacology 3 655-659)。此外，已經(jīng)表明，腦中瘦蛋白信號(hào)升高可能代表治療抑郁癥的方法(Lu， Xin-Yun 等人(2006) PNAS 103 1593-1598)。發(fā)明公開內(nèi)容出人意料地發(fā)現(xiàn)，式⑴化合物在減輕嚙齒類動(dòng)物體重和食物攝入量方面有效。 雖然不希望受理論的約束，但是我們提出式I化合物調(diào)節(jié)瘦蛋白受體信號(hào)通路。在一些實(shí)施方案中，具有瘦蛋白受體激動(dòng)樣特性的化合物可用于治療涉及瘦蛋 白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的疾病，以及與體重增加(例如肥胖)有關(guān)的病癥。發(fā)明人假定小分子CNS 滲透劑瘦蛋白模擬物將能夠繞過限制性攝取系統(tǒng)而進(jìn)入大腦。此外，發(fā)明人假設(shè)該情況 反映了人類肥胖病癥，認(rèn)為具有相對(duì)較長(zhǎng)作用時(shí)間的有CNS活性的類瘦蛋白(Ieptinoid) 將成為對(duì)肥胖狀態(tài)及其伴隨的并發(fā)癥(特別是(但不限于)糖尿病))的有效治療。在其他實(shí)施方案中，具有瘦蛋白受體拮抗樣特性的化合物可用于治療炎癥、動(dòng) 脈粥樣硬化、糖尿病性視網(wǎng)膜病和腎病。第一方面，本發(fā)明涉及下式⑴化合物，
權(quán)利要求
1.式⑴化合物
2.按照權(quán)利要求1的化合物，其中Y為O。
3.按照權(quán)利要求1或2的化合物，其中X為O、NOl1)或CH(R2)。
4.按照權(quán)利要求1至3中任何一項(xiàng)的化合物，其中R1為氫、甲基、乙基或乙?；?br> 5.按照權(quán)利要求1至4中任何一項(xiàng)的化合物，其中R2和R3獨(dú)立地選自氫、甲基和乙基。
6.按照權(quán)利要求1至5中任何一項(xiàng)的化合物，其中R4獨(dú)立地選自氫、氟、氯、甲基 和乙基。
7.按照權(quán)利要求1至6中任何一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物為式(I')的化合物其中
8.按照權(quán)利要求1的化合物，其選自1)4-(4-甲基苯基)哌嗪-1-羧酸[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲酯；2)4-(4-甲基苯基)哌嗪-1-羧酸[(3S)-1_甲基哌啶-3-基]甲酯；3)4-苯基哌嗪-1-羧酸[(23)_1，4-二甲基哌嗪-2-基]甲酯；4)4-苯基哌嗪-1-羧酸[(210-1，4-二甲基哌嗪-2-基]甲酯；5)4-(4-氟苯基)哌嗪-1-羧酸[(2S)_1，4-二甲基哌嗪-2-基]甲酯；6)4-(4-氟苯基)哌嗪-1-羧酸[(2R)-1，4-二甲基哌嗪-2-基]甲酯；7)4-苯基哌嗪-1-羧酸2-(1，4-二甲基哌嗪-2-基)乙酯；8)4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-羧酸[(2S)_1，4-二甲基哌嗪-2-基]甲酯；9)4-苯基哌嗪-1-羧酸[(2S) -4-甲基哌嗪-2-基]甲酯；10)4-苯甲基哌嗪-1-羧酸(1，4-二甲基哌嗪-2-基)甲酯；11)4-苯基哌嗪-1-羧酸嗎啉-2-基甲酯；12)4-苯基哌嗪-1-羧酸(2S)_嗎啉-2-基甲酯；13)4-苯基哌嗪-1-羧酸(2R)-嗎啉-2-基甲酯；14)4-苯基哌嗪-1-羧酸(4-甲基嗎啉-2-基)甲酯；15)4-苯基哌嗪-1-羧酸[(2S) -4-甲基嗎啉-2-基]甲酯；16)4-苯基哌嗪-1-羧酸[(2R) -4-甲基嗎啉-2-基]甲酯；17)4-(4-氟苯基)哌嗪-1-羧酸[(2S)-4-甲基嗎啉-2-基]甲酯；18)4-(4-氟苯基)哌嗪-1-羧酸[(2R)-4-甲基嗎啉_2_基]甲酯；19)4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-羧酸[(2S)-4-甲基嗎啉-2-基]甲酯；20)4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-羧酸[(2R)-4-甲基嗎啉-2-基]甲酯；21)4-(4-氟苯基)哌嗪-1-羧酸嗎啉-2-基甲酯；22)4-(4-氟苯基)哌嗪-1-羧酸(2S)_嗎啉-2-基甲酯；23)4-(4-氟苯基)哌嗪-1-羧酸(2R)-嗎啉-2-基甲酯；24)4-(4-氯苯基)哌嗪-1-羧酸(4-甲基嗎啉-2-基)甲酯；25)4-(4-氟苯甲基)哌嗪-1-羧酸(4-甲基嗎啉-2-基)甲酯；26)4-苯基哌嗪-1-羧酸(4-乙酰基嗎啉-2-基)甲酯；27)4-(4-氟苯基)哌嗪-1-羧酸嗎啉-3-基甲酯；28)4-(4-氟苯基)哌嗪-1-羧酸(3S)_嗎啉-3-基甲酯；29)4-(4-氟苯基)哌嗪-1-羧酸(3R)-嗎啉-3-基甲酯；30)4-(4-氟苯基)哌嗪-1-羧酸(4-甲基嗎啉-3-基)甲酯；31)4-苯基哌嗪-1-羧酸嗎啉-3-基甲酯；32)4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-羧酸嗎啉-3-基甲酯；33)4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-羧酸(4-甲基嗎啉-3-基)甲酯；34)4-(2, 4-二氟苯基)哌嗪-1-羧酸(2S)_嗎啉-2-基甲酯；和35)4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-羧酸(2R)-嗎啉-2-基甲酯。
9.一種藥物制劑，其包含作為活性成分的按照權(quán)利要求1至8中任何一項(xiàng)的化合物以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
10.按照權(quán)利要求1至8中任何一項(xiàng)的化合物，其用于治療。
11.按照權(quán)利要求1至8中任何一項(xiàng)的化合物，其用于治療或預(yù)防與體重增加相關(guān)的 病癥或疾病。
12.按照權(quán)利要求11中的化合物，其中所述病癥或疾病為肥胖癥、2型糖尿病、脂肪 營(yíng)養(yǎng)不良、胰島素抵抗、代謝綜合征、高血糖癥、高胰島素血癥、脂肪代謝障礙、肝脂 肪變性、飲食過量、高血壓、高甘油三酯血癥、不育癥、與體重增加相關(guān)的皮膚病、或 黃斑變性。
13.按照權(quán)利要求1至8中任何一項(xiàng)的化合物，其用于治療或預(yù)防嚴(yán)重體重減輕、痛 經(jīng)、閉經(jīng)、女性不育癥或免疫缺陷，或用于治療傷口愈合。
14.按照權(quán)利要求1至8中任何一項(xiàng)的化合物，其用于治療或預(yù)防炎性病癥或疾病、 與肥胖和過量血漿瘦蛋白相關(guān)的低水平炎癥、動(dòng)脈粥樣硬化、1型或2型糖尿病的大血管 或小血管并發(fā)癥、視網(wǎng)膜病、腎病、自主神經(jīng)病、或由局部缺血或動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致的 血管損傷。
15.按照權(quán)利要求1至8中任何一項(xiàng)的化合物，其用于抑制血管生成。
16.按照權(quán)利要求1至8中任何一項(xiàng)的化合物在制備用于治療或預(yù)防與體重增加相關(guān) 的病癥或疾病的藥物中的用途。
17.按照權(quán)利要求16的用途，其中所述病癥或疾病為肥胖、2型糖尿病、脂肪營(yíng)養(yǎng) 不良、胰島素抵抗、代謝綜合征、高血糖癥、高胰島素血癥、脂肪代謝障礙、肝脂肪變 性、飲食過量、高血壓、高甘油三酯血癥、不育癥、與體重增加相關(guān)的皮膚病、或黃斑 變性。
18.按照權(quán)利要求1至8中任何一項(xiàng)的化合物在制備用于治療或預(yù)防嚴(yán)重體重減輕、 痛經(jīng)、閉經(jīng)、女性不育癥或免疫缺陷、或用于治療傷口愈合的藥物中的用途。
19.按照權(quán)利要求1至8中的任何一項(xiàng)的化合物在制備用于治療或預(yù)防炎性病癥或疾 病、與肥胖和過量血漿瘦蛋白有關(guān)的低水平炎癥、動(dòng)脈粥樣硬化、1型或2型糖尿病的大 血管或小血管并發(fā)癥、視網(wǎng)膜病、腎病、自主神經(jīng)病、或由局部缺血或動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo) 致的血管損傷的藥物中的用途。
20.按照權(quán)利要求1至8中任何一項(xiàng)的化合物在制備用于抑制血管生成的藥物中的用途。
21.治療或預(yù)防與體重增加相關(guān)的病癥或疾病的方法，其包括向需要這種治療的哺乳 動(dòng)物給予有效量的按照權(quán)利要求1至8中任何一項(xiàng)的化合物，其中所述哺乳動(dòng)物包括人類。
22.按照權(quán)利要求21中的方法，其中所述疾病或病癥為肥胖癥、2型糖尿病、脂肪營(yíng) 養(yǎng)不良、胰島素抵抗、代謝綜合征、高血糖癥、高胰島素血癥、脂肪代謝障礙、肝脂肪 變性、飲食過量、高血壓、高甘油三酯血癥、不育癥、與體重增加相關(guān)的皮膚病、或黃 斑變性。
23.治療或預(yù)防嚴(yán)重體重減輕、痛經(jīng)、閉經(jīng)、女性不育癥或免疫缺陷、或治療傷口愈 合的方法，其包括向需要這種治療的哺乳動(dòng)物給予有效量的按照權(quán)利要求1至8中任何一 項(xiàng)的化合物，其中所述哺乳動(dòng)物包括人類。
24.治療或預(yù)防炎性病癥或疾病、與肥胖和過量血漿瘦蛋白相關(guān)的低水平炎癥、動(dòng)脈 粥樣硬化、1型或2型糖尿病的大血管或小血管并發(fā)癥、視網(wǎng)膜病、腎病、自主神經(jīng)病、 或由局部缺血或動(dòng)脈粥樣硬化引起的血管損傷的方法，其包括向需要這種治療的哺乳動(dòng) 物給予有效量的按照權(quán)利要求1至8中任何一項(xiàng)的化合物，其中所述哺乳動(dòng)物包括人類。
25.抑制血管生成的方法，其包括向需要這種治療的哺乳動(dòng)物給予有效量的按照權(quán)利 要求1至8中任何一項(xiàng)的化合物，其中所述哺乳動(dòng)物包括人類。
26.權(quán)利要求1的化合物的制備方法，包括 (a)將式(II)化合物
27.權(quán)利要求1中化合物的制備方法，包括 (a)將式(IV)化合物
全文摘要
本發(fā)明涉及新的式(I)化合物，涉及包含這些化合物的藥物組合物，涉及它們的制備方法，并涉及使用這些化合物作為瘦素蛋白受體調(diào)節(jié)劑模擬物在制備針對(duì)與體重增加、2型糖尿病和高脂血癥相關(guān)的疾病的藥物中的用途。
文檔編號(hào)C07D241/04GK102026975SQ200880126630
公開日2011年4月20日 申請(qǐng)日期2008年12月5日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月5日
發(fā)明者G·A·布朗, J·W·博伊德, M·希金博頓 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司