一種抗心腦血管疾病藥物的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種抗心腦血管疾病藥物的制備方法，包括以下步驟，在氮氣環(huán)境下，叔丁基苯基碳酸酯與烯丙基二甘醇二碳酸酯溶在二氯甲烷中，攪拌后加入引發(fā)劑和的催化劑的二氯甲烷溶液，密封聚合，用冰乙酸終止反應(yīng)，在冰乙醚中沉淀，過濾、真空干燥得到碳酸酯聚合物；將化合物加入分散有碳酸酯聚合物的緩沖液中，磁力攪拌半小時，再加入蔗糖，配置成藥物混懸液，得到抗心腦血管疾病藥物；本發(fā)明的藥物可以抑制血小板活性與集聚性能，更有效的抑制血栓的形成，同時對正常生理活性沒有影響，較好克服了KIF的缺點；從而可以抗心腦血管疾病，有良好的臨床應(yīng)用前景。
【專利說明】
一種抗心腦血管疾病藥物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學領(lǐng)域，具體涉及一種抗心腦血管疾病藥物的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 心腦血管疾病臨床發(fā)病多為猝然昏仆，不省人事，半身不遂，口眼歪斜及言語不利 或半身不遂等癥狀，及時應(yīng)用西藥對搶救患者而言是救治生命的關(guān)鍵，如抗血小板聚集、神 經(jīng)保護劑、溶栓治療、降低顱內(nèi)壓以及防治并發(fā)癥等。中國老年人中，心腦血管病發(fā)病率高 達30%，心腦血管疾病居死因首位，大大高于其它疾病的比率。心腦血管疾病以血栓栓塞最 為多見，血管內(nèi)膜損傷、血流減慢、血液凝固性升高均會引起血栓形成，血小板的活化、聚集 在血栓的形成過程中發(fā)揮著重要作用。近年來心腦血管疾病對人類健康已造成嚴重威脅， 據(jù)WHO統(tǒng)計全球每年平均1700萬人死于心、腦血管疾病，約占全球總死亡人數(shù)的1/3,其中心 血管病與腦血管病各占一半。
[0003] 合成的生物可降解聚合物由于其免疫原性較低、其性能可方便得到控制等而尤其 受到關(guān)注，主要有脂肪族聚酯、聚碳酸酯、聚氨基酸、聚磷酸酯、聚酸酐、聚原酸酯等。目前臨 床上使用的抗血小板藥物主要有環(huán)氧化酶-1抑制劑(阿司匹林）、ADP P2Y12受體抑制劑(氯 吡格雷）、磷酸二酯酶PDE抑制劑（西洛他唑）、糖蛋白GP Π b/ma受體拮抗劑（阿昔單抗)4大 類。KIF為氧丙腈類化合物，藥理實驗證實其具有一定的治療心腦血管疾病的效果;但是臨 床效果不明顯。因此需要在KIF基礎(chǔ)上尋找新的類似化合物，從而開發(fā)出新的有效的抗心腦 血管疾病藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的發(fā)明目的是提供一種化合物在制備抗心腦血管疾病藥物中的應(yīng)用，該化 合物具有能夠抗心腦血管疾病的作用，同時毒性較低。
[0005]為達到上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：
[0006] -種抗心腦血管疾病藥物的制備方法，包括以下步驟，在氮氣環(huán)境下，叔丁基苯基 碳酸酯與烯丙基二甘醇二碳酸酯溶在二氯甲烷中，攪拌后加入引發(fā)劑和的催化劑的二氯甲 烷溶液，密封聚合，用冰乙酸終止反應(yīng)，在冰乙醚中沉淀，過濾、真空干燥得到碳酸酯聚合 物;將化合物加入分散有碳酸酯聚合物的緩沖液中，磁力攪拌半小時，再加入蔗糖，配置成 藥物混懸液，得到抗心腦血管疾病藥物;所述化合物的化學結(jié)構(gòu)式如下；
[0008]本發(fā)明中，叔丁基苯基碳酸酯與烯丙基二甘醇二碳酸酯等摩爾量；以有機鋅化合 物作為催化劑，以吡哆醇作為引發(fā)劑，聚合溫度為55°C，時間為30小時;催化劑用量為叔丁 基苯基碳酸酯摩爾量的0.0015%;引發(fā)劑用量為叔丁基苯基碳酸酯摩爾量的0.2%。
[0009] 本發(fā)明中，所述緩沖液為磷酸鹽緩沖液；藥物混懸液中，化合物濃度為lwt %~ 5wt% 〇
[0010] 在本申請中，抗心腦血管疾病藥物為藥物組合物，是指有效量的本發(fā)明化合物與 本領(lǐng)域通常接受的用于將生物活性化合物輸送至哺乳動物(例如人)的介質(zhì)的制劑。該介質(zhì) 包括藥學上可接受的載體。藥物組合物的目的是促進生物體的給藥，利于活性成分的吸收 進而發(fā)揮生物活性。藥學上可接受的是指不影響本發(fā)明化合物的生物活性或性質(zhì)的物質(zhì) (如載體或稀釋劑），并且相對無毒，即該物質(zhì)可施用于個體而不造成不良的生物反應(yīng)或以 不良方式與組合物中包含的任意組分相互作用。藥學上可接受的載體包括但不限于任何被 相關(guān)的政府管理部門許可為可接受供人類或家畜使用的佐劑、載體、賦形劑、助流劑、增甜 劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、矯味劑、表面活性劑、潤濕劑、分散劑、助懸劑、穩(wěn)定劑、等 滲劑、溶劑或乳化劑。本發(fā)明的藥學上可接受的輔料包括碳酸酯聚合物以及蔗糖;所述碳酸 酯聚合物由叔丁基苯基碳酸酯與烯丙基二甘醇二碳酸酯聚合得到；制備碳酸酯聚合物時， 以有機鋅化合物作為催化劑，以吡哆醇作為引發(fā)劑，聚合溫度為55°c，時間為30小時，可以 得到分子量可控的生物可降解聚合物載體，能夠較大量的裝載藥物。
[0011] 有效量、治療有效量或藥學有效量是指服用后足以在某種程度上緩解所治療的疾 病或病癥的一個或多個癥狀的至少一種藥劑或化合物的量。其結(jié)果可以為跡象、癥狀或病 因的消減和/或緩解，或生物系統(tǒng)的任何其它所需變化。例如，用于治療的有效量是在臨床 上提供顯著的病癥緩解效果所需的包含本文公開化合物的組合物的量?？墒褂弥T如劑量遞 增試驗的技術(shù)測定適合于任意個體病例中的有效量。
[0012] 服用、施用、給藥等是指能夠?qū)⒒衔锘蚪M合物遞送到進行生物作用的所需位點 的方法。這些方法包括但不限于口服途徑、經(jīng)十二指腸途徑、胃腸外注射(包括靜脈內(nèi)、皮 下、腹膜內(nèi)、肌內(nèi)、動脈內(nèi)注射或輸注）、局部給藥和經(jīng)直腸給藥;本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中， 治療心血管疾病藥物為注射藥物。
[0013] 本發(fā)明公開的化合物結(jié)構(gòu)與KIF類似，也為現(xiàn)有化合物，其對正常生理毒性低，尤 其對生理條件下血小板的功能沒有影響，在生物可降解聚合物的包裹下能夠順利達到病 灶，夠有效抑制血栓形成，從而有望克服KIF的缺點將其開發(fā)成新的治療心腦血管疾病藥 物。
【具體實施方式】
[0014] 下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步描述;本實施例涉及化合物的化學結(jié)構(gòu)式如 下；
[0016]在氮氣環(huán)境下，等摩爾的叔丁基苯基碳酸酯與烯丙基二甘醇二碳酸酯溶在10mL二 氯甲烷中，攪拌后加入0.2mo 1 %的吡哆醇和0.0015mo 1 %的催化劑雙(雙三甲基硅基)胺鋅 的二氯甲烷溶液，密封于55 °C反應(yīng)30小時，用冰乙酸終止反應(yīng)，在冰乙醚中沉淀，過濾、真空 干燥得到碳酸酯聚合物。
[0017] 將化合物加入分散有碳酸酯聚合物的緩沖液中，磁力攪拌半小時，再加入蔗糖，配 置成藥物濃度為1 wt %、2wt %、5wt %的藥物混懸液，備用。
[0018] 取體重28 ± 2g的小鼠30只，雌雄各半；將混懸液按5mg/20g灌胃，連續(xù)觀察30天內(nèi) 小鼠的生存情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，30天內(nèi)，所有小鼠進食活動正常，沒有死亡，未檢測到LD50。 [0019] 洗滌人血小板用不同濃度的混懸液37°C孵育20分鐘，然后用致聚劑膠 原1.5yg/mL和凝血酶0.03yg/mL刺激，用血小板聚集儀記錄聚集曲線，結(jié)果可以看出，表明 本發(fā)明化合物可以抑制血小板聚集。
[0020] 取500yL富血小板血漿PRP(7*108/mL)加入到比色杯中，用不同濃度的混懸液8μ L37°C孵育30分鐘，加入致聚劑凝血酶0.6yg/Ml，用影像技術(shù)觀察10、20、40分鐘后血小板凝 塊回縮情況，結(jié)果顯示本發(fā)明藥物可以明顯抑制血小板凝塊的回縮反應(yīng)。綜上，可以說明本 發(fā)明的藥物可以抑制血小板活性與集聚性能，更有效的抑制血栓的形成，同時對正常生理 活性沒有影響，較好克服了KIF的缺點;從而可以抗心腦血管疾病，有良好的臨床應(yīng)用前景。
【主權(quán)項】
1. 一種抗屯、腦血管疾病藥物的制備方法，包括W下步驟，在氮氣環(huán)境下，叔下基苯基碳 酸醋與締丙基二甘醇二碳酸醋溶在二氯甲燒中，攬拌后加入引發(fā)劑和的催化劑的二氯甲燒 溶液，密封聚合，用冰乙酸終止反應(yīng)，在冰乙酸中沉淀，過濾、真空干燥得到碳酸醋聚合物； 將化合物加入分散有碳酸醋聚合物的緩沖液中，磁力攬拌半小時，再加入薦糖，配置成藥物 混懸液，得到抗屯、腦血管疾病藥物;所述化合物的化學結(jié)構(gòu)式如下；2. 根據(jù)權(quán)利要求1所化饑山、刪皿官巧刑約腳的制畝乃化，共符征在于：叔下基苯基碳酸 醋與締丙基二甘醇二碳酸醋等摩爾量。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述抗屯、腦血管疾病藥物的制備方法，其特征在于：W有機鋒化合物 作為催化劑，W化唉醇作為引發(fā)劑，聚合溫度為55°C，時間為30小時。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述抗屯、腦血管疾病藥物的制備方法，其特征在于:催化劑用量為叔 下基苯基碳酸醋摩爾量的0.0015%;引發(fā)劑用量為叔下基苯基碳酸醋摩爾量的0.2%。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述抗屯、腦血管疾病藥物的制備方法，其特征在于:所述緩沖液為憐 酸鹽緩沖液。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述抗屯、腦血管疾病藥物的制備方法，其特征在于:藥物混懸液中， 化合物濃度為Iwt %~5wt %。
【文檔編號】A61P7/02GK105902529SQ201610327372
【公開日】2016年8月31日
【申請日】2016年5月16日
【發(fā)明人】張陽
【申請人】張陽