專利名稱：制備酮亞胺的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種酮亞胺的制備方法，所述酮亞胺適于作為制備具有抗抑郁藥性質(zhì)的藥物活性成分，例如舍曲林的起始原料。
制備酮亞胺的方法描述于，例如USA-4536518和USA-4855500中。
公開在USA-4536518(第9/10欄實(shí)例1(F))中酮亞胺的制備方法包括冷卻條件下，在非質(zhì)子溶劑，例如四氫呋喃中，使酮與甲胺在四氯化鈦存在下反應(yīng)。該方法的缺點(diǎn)在于方法中需要使用四氫呋喃和四氯化鈦，四氫呋喃是易燃的，而四氯化鈦從生態(tài)學(xué)角度來說是有害的。另外，因?yàn)榉磻?yīng)在冷卻條件下進(jìn)行，所以該方法是昂貴的。該方法的另一缺點(diǎn)在于后處理。產(chǎn)品必須用額外的己烷進(jìn)行沉淀。
公開在USA-4855500(第5/6欄，權(quán)利要求1)中酮亞胺的制備方法包括冷卻條件下，在非質(zhì)子溶劑，如二氯甲烷、甲苯或四氫呋喃中，酮與無水甲胺在分子篩存在下反應(yīng)。
該方法也存在以下的缺點(diǎn)即在無水條件下需要使用從生態(tài)學(xué)角度有害的溶劑，如二氯甲烷或易燃的溶劑，如四氫呋喃。所使用的分子篩昂貴并不得不在另外的步驟中回收利用。該方法的另一個缺點(diǎn)在于需要除去分子篩并且不得不用額外的己烷使產(chǎn)品沉淀出來。
USA-5019655描述了制備純度為98-99％的4-二氯苯基-1-四氫萘酮的一步法。該文獻(xiàn)公開了為使純度大于99.5％，需要在酮的階段使用大量的溶劑進(jìn)行許多次重結(jié)晶操作。
因此需要發(fā)現(xiàn)一種有效的制備酮亞胺的方法，該方法不存在上述缺點(diǎn)，特別是與所用溶劑和重結(jié)晶有關(guān)的缺點(diǎn)。
令人驚奇的是，現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在亞胺合成中，通過在亞胺階段進(jìn)行重結(jié)晶，和在亞胺合成中使用以粗產(chǎn)物沉淀出來的舍曲酮(sertralone)可以得到需要純度的酮亞胺。同時可以獲得高的產(chǎn)率，以及基本上較小量的溶劑足以滿足重結(jié)晶的需要。
因此本發(fā)明涉及用于制備下式(1a)化合物的方法 該方法包括在一種適合的溶劑中，使由75-95％式(2a)的化合物 與5-25％式(2b)的化合物組成 的異構(gòu)體混合物(a)與甲胺反應(yīng)，以形成舍曲林-亞胺異構(gòu)體混合物，該混合物由75-95％的式(1a)的化合物和5-25％的式(1b)的化合物組成(A1)， 或者在適合的溶劑中，使由75-95％式(2a)的化合物與5-25％式(2b)的化合物組成的異構(gòu)體混合物與甲胺反應(yīng)，使用適合的分離方法形成富舍曲林-亞胺的異構(gòu)體混合物，其由＞99％的式(1a)的化合物和＜1％的式(1b)的化合物組成(A2)；然后，在適合的溶劑中，將按反應(yīng)路線(A1)或(A2)得到的舍曲林-亞胺異構(gòu)體混合物依照下圖進(jìn)行重結(jié)晶(B) 其中，在式(1a)、(1b)、(2a)和(2b)中，R1，R2和R3各自獨(dú)立地為氫、鹵素、三氟甲基或C1-C4烷氧基。
優(yōu)選用于反應(yīng)路線(A1)、(A2)和(B)中的溶劑選自(a)C1-C24胺，(b)C1-C12腈，(c)C2-C24羧酸酯，(d)C3-C24原酸酯，(e)C2-C24醚，(f)C1-C24烷烴，(g)芳族溶劑，(h)酰胺，(i)亞砜，
(k)鹵代溶劑，(l)超臨界二氧化碳，和(m)質(zhì)子溶劑。
特別優(yōu)選的溶劑(a)選自脂肪單胺，特別是甲胺，氮雜環(huán)，和脂族和芳族，未取代或取代的仲和叔單胺、二胺和三胺。
另外優(yōu)選的溶劑(a)符合下式(3) 其中R3為氫；C1-C5烷基；羥基-C1-C5烷基；C5-C7環(huán)烷基；未取代苯基或由一個或多個C1-C5烷基、鹵素或硝基取代的苯基；未取代苯基-C1-C3烷基或由一個或多個C1-C5烷基、鹵素或硝基取代的苯基-C1-C3烷基；R4和R5各自獨(dú)立地為C1-C5烷基；C5-C7環(huán)烷基；羥基-C1-C5烷基；未取代苯基或由一個或多個C1-C5烷基、鹵素或硝基取代的苯基；未取代苯基-C1-C3烷基或由一個或多個C1-C5烷基、鹵素或硝基取代的苯基-C1-C3烷基；或R4和R5與氮原子一起形成3-6元雜環(huán)基。
此外優(yōu)選使用的溶劑(a)符合下式(4) 其中R6和R8各自獨(dú)立地為氫；C1-C5烷基；或C5-C7環(huán)烷基，R7和R9各自獨(dú)立地為C1-C5烷基；C5-C7環(huán)烷基；未取代苯基或由一個或多個C1-C5烷基、鹵素或硝基取代的苯基；未取代苯基-C1-C3烷基或由一個或多個C1-C5烷基、鹵素或硝基取代的苯基-C1-C3烷基，或R6和R7、R8和R9、或R7和R9、視情況而定，形成3-6元的雜環(huán)基；和A2為C1-C5亞烷基。
下面所述可以作為用于本發(fā)明的溶劑(a)的代表性實(shí)例作為脂族單胺，如甲胺、二甲胺、三乙胺、二乙胺、三乙胺、二正丙胺和三正丙胺；作為氮雜環(huán)，如乙烯亞胺、吡咯烷、哌啶和嗎啉，作為脂族二胺，如N，N-二甲基乙二胺和1，6-己二胺；作為芳族單胺，如N-甲基苯胺和N，N-二甲基苯胺；作為取代的芳族單胺，如鄰、間和對甲苯胺、2-、3-和4-氯苯胺、2-、3-和4-硝基苯胺；作為芳族二胺，如鄰、間和對苯二胺。
優(yōu)選所用溶劑(b)符合以下通式(5)(5)R10-C≡N，其中R10為直鏈或支鏈C1-C12烷基；C5-C7環(huán)烷基；未取代苯基或由一個或多個C1-C5烷基、鹵素或硝基取代的苯基；未取代苯基-C1-C3烷基或由一個或多個C1-C5烷基、鹵素或硝基取代的苯基-C1-C3烷基。
溶劑中具有代表性的實(shí)例包括乙腈和芐腈。
作為溶劑(c)，優(yōu)選使用具有通式(6)的化合物 其中R12和R13各自獨(dú)立地為直鏈或支鏈C1-C12烷基；C5-C7環(huán)烷基；未取代苯基或由一個或多個C1-C5烷基、鹵素或硝基取代的苯基；未取代苯基-C1-C3烷基或由一個或多個C1-C5烷基、鹵素或硝基取代的苯基-C1-C3烷基。
這類溶劑的代表性的實(shí)例包括乙酸酯，如乙酸甲酯和乙酸乙酯。
本發(fā)明優(yōu)選使用的溶劑(d)符合以下通式(7) 其中R14為氫；直鏈或支鏈的C1-C5烷基；或C5-C7環(huán)烷基；和R15為C1-C5烷基。
這類溶劑的代表性的實(shí)例包括原甲酸C1-C3烷基酯，特別是原甲酸甲酯或乙酯，和原乙酸C1-C3烷基酯，特別是原乙酸乙酯。
本發(fā)明優(yōu)選使用的溶劑(e)符合以下通式(8)，(8)R16-O-R17，其中R16和R17各自獨(dú)立地為直鏈或支鏈的C1-C12烷基；或C5-C7環(huán)烷基。
這種溶劑的代表性的實(shí)例包括二甲醚、二乙醚、甲基乙基醚、甲基正丙基醚、甲基異丙基醚、二異丙醚，二丁醚和叔丁基甲基醚。也可以使用聚醚。
本發(fā)明優(yōu)選使用的溶劑(f)為飽和的C6-C22烴，如己烷、新己烷、庚烷、辛烷、異辛烷、壬烷、癸烷、十一烷、十二烷、十三烷、十四烷、十五烷、十六烷、十七烷、十八烷、十九烷、二十烷、二十一烷和二十二烷。
本發(fā)明優(yōu)選使用的溶劑(g)為苯、甲苯、二甲苯和二甲苯的異構(gòu)體混合物。
本發(fā)明優(yōu)選使用的溶劑(h)特別為符合下式(9)的脂族和芳族酰胺， 其中
R18和R19各自獨(dú)立地為氫；C1-C5烷基；或C5-C7環(huán)烷基，和R20為C1-C5烷基；C5-C7環(huán)烷基；未取代苯基或由一個或多個C1-C5烷基、鹵素或硝基取代的苯基；未取代苯基-C1-C3烷基或由一個或多個C1-C5烷基、鹵素或硝基取代的苯基-C1-C3烷基。
溶劑(i)的例子符合通式(10)，(10)R21-(S＝O)-R22，其中R21和R22各自獨(dú)立地為C1-C5烷基；C5-C7環(huán)烷基；未取代苯基或由一個或多個C1-C5烷基、鹵素或硝基取代的苯基；未取代苯基-C1-C3烷基或由一個或多個C1-C5烷基、鹵素或硝基取代的苯基-C1-C3烷基。
溶劑(k)的例子符合通式(11a)(11a)ClCR23R24R25，(11b)C12CR26R27或(11c)C13CR28，其中R23、R24、R25、R26、R27和R28各自獨(dú)立地為C1-C5烷基；C5-C7環(huán)烷基；未取代苯基或由一個或多個C1-C5烷基、鹵素或硝基取代的苯基；或未取代苯基-C1-C3烷基或由一個或多個C1-C5烷基、鹵素或硝基取代的苯基-C1-C3烷基。
此類溶劑的代表性的例子包括二氯乙烷、二氯丙烷、三氯乙烷、以及鹵代芳烴化合物，如氯苯和二氯苯。
當(dāng)使用超臨界CO2時，以CO2作為溶劑的反應(yīng)在T＞＝T臨界和P＞＝P臨界下進(jìn)行。隨著反應(yīng)的進(jìn)行，CO2被蒸發(fā)掉，亞胺以固體形式被排放出來。
質(zhì)子溶劑(m)優(yōu)選為特別符合式(12)的醇(12)X(OH)b，其中b為1、2、3或4，并且，當(dāng)b為1時，X為C1-C8烷基，C5-C8環(huán)烷基或-CH2CH2(OCH2CH2)cR21，c為0、1或2，R21為C1-C4烷氧基，或當(dāng)b為2時，X為C2-C8亞烷基或-CH2CH2(OCH2CH2)c-，c含義同上，或當(dāng)b為3時，X為C3-C8烷三基或N(CH2CH2)3，或當(dāng)b為4時，X為C4-C8烷四基。
X的優(yōu)選的含義(當(dāng)b＝1時)為，例如，C1-C6烷基，特別是C1-C4烷基，如乙基或異丙基。
X的優(yōu)選的含義(當(dāng)b＝2時)為，例如，C2-C6亞烷基，特別是C2-C4亞烷基，如亞乙基。
特別令人感興趣的是在制備式(1)化合物的方法中，質(zhì)子溶劑為式(12)的化合物，其中b為1或2，并且，當(dāng)b為1時，X為C1-C4烷基或C5-C6環(huán)烷基，或當(dāng)b為2時，X為C2-C4亞烷基。
適合實(shí)際使用的醇為甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、乙二醇、甲基溶纖劑、乙基溶纖劑，環(huán)己醇、甘油、二甘醇、三乙醇胺、聚乙二醇，仲丁醇、正丙醇和叔丁醇。
上述R1-R21的定義中C1-C12烷基為支鏈或直鏈的烴基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、2-乙基丁基、正戊基、異戊基、1-甲基戊基、1，3-二甲基丁基、正己基、1-甲基己基、正庚基、異庚基、1，1，3，3-四甲基丁基、1-甲基庚基、3-甲基庚基、正辛基、2-乙基己基、異辛基、壬基、癸基、十一烷基或十二烷基；C5-C8環(huán)烷基為，例如，環(huán)戊基，環(huán)庚基、環(huán)辛基或優(yōu)選環(huán)己基；C1-C4烷氧基為支鏈或直鏈的烴基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基或叔丁氧基。優(yōu)選甲氧基；C2-C18鏈烯基為，例如，烯丙基、甲代烯丙基、異丙烯基、2-丁烯基，3-丁烯基、異丁烯基、正戊-2，4-二烯基、3-甲基丁-2-烯基，正辛-2-烯基，正十二-2-烯基，異十二烯基、正十二-2-烯基或正十八-4-烯基；C3-C12炔基為雙重不飽和一次或多次的C3-C12烯基，其中三鍵可以任選地彼此或與雙鍵分離或共軛，如1-丙炔-3-基、1-丁炔-4-基、1-戊炔-5-基、2-甲基-3-丁炔-2-基、1，4-戊二炔-3-基，1，3-戊二炔-5-基、1-己炔-6-基、順-3-甲基-2-戊-4-炔(pentenyn)-1-基、反-3-甲基-2-戊-4-炔-1-基、1，3-己二炔-5-基、1-辛炔-8-基、1-壬炔-9-基或1-癸炔-10-基；C2-C8亞烷基為支鏈或直鏈的基團(tuán)，例如亞乙基、亞丙基、三亞甲基、四亞甲基、1，5-亞戊基、1，6-亞己基、1，7-亞庚基或1，8-亞辛基。
含有3-8個碳原子的烷三基源自于含有3-8個碳原子的鏈烷，去掉3個氫原子，可以是例如 優(yōu)選甘油基。
C4-C8烷四基源自于含有4-8個碳原子的鏈烷，去掉3個氫原子，可以是 優(yōu)選季戊四醇基。
鹵素為例如，氯、溴或碘。優(yōu)選氯。
此外，可以加入另外的溶解或溶解抑制添加劑(如甲苯、環(huán)己烷)。
本發(fā)明方法可以任選地在催化劑存在下進(jìn)行。優(yōu)選用于制備式(1)化合物的方法的催化劑為質(zhì)子酸、路易斯酸、硅酸鋁、離子交換樹脂、沸石、天然存在的層硅酸鹽(layer silicate)和改性的層硅酸鹽。
優(yōu)選使用質(zhì)子酸。
適合的質(zhì)子酸包括例如，無機(jī)或有機(jī)鹽的酸，如鹽酸；硫酸；磷酸或磺酸類，例如甲磺酸、對甲苯磺酸或樟腦-10-磺酸。
適合的路易斯酸為，例如，tristriflate鈧[Sc(OTf)3]。
適合的硅酸鋁包括，例如，廣泛用于石油化學(xué)工業(yè)的那些硅酸鋁并且也指無定形的硅酸鋁。這種化合物包含大約10-30％的二氧化硅和70-90％的氧化鋁。
適合的離子交換樹脂包括，例如，另外帶有磺酸基的苯乙烯-二乙烯基苯樹脂，如Rohm and Haas公司的Amberlite 200和Amberlyst以及Dow Chemicals公司的Dowex 50；多氟化離子交換樹脂，如，DuPont公司的NafionH；以及其它超酸離子交換樹脂，如由T.Yamaguchi在Applied Catalysis，61，1-25(1990)或M.Hino等人在J.Chem.Soc.Chem.Commun.1980，851-852中進(jìn)行了描述。
適合的沸石包括，例如，廣泛用于石油化學(xué)工業(yè)作為裂化催化劑的那些沸石以及已知的具有各種晶體結(jié)構(gòu)的以晶體硅-氧化鋁形式存在的那些沸石。特別優(yōu)選Union Carbide公司的八面沸石，如沸石X、沸石Y和超穩(wěn)沸石Y，Beta沸石以及Mobil Oil Co.的沸石ZSM-12和Norton公司的沸石Mordenit。
適合的天然存在的層硅酸鹽也稱做＂酸性白土＂，包括，例如，皂土和蒙脫土，其在大規(guī)模生產(chǎn)中，經(jīng)分解、磨碎、用無機(jī)酸和煅燒方法對其進(jìn)行處理。特別適合的天然存在的層硅酸鹽為LaporteAdsorbents公司的Fulcat類物質(zhì)，如Fulcat 22A、Fulcat 22B、Fulcat 20、Fulcat 30和Fulcat 40；和Laporte Adsorbents公司的Fulmont類物質(zhì)，如Fulmont XMP-3和Fulmont XMP-4。本發(fā)明方法特別優(yōu)選的催化劑為Fulcat 22B。但是，其它Fulcat類和Fulmont類物質(zhì)也同樣優(yōu)選，因?yàn)樵趥€別類型之間僅僅存在輕微的差異，如，酸中心的數(shù)目。
改性層硅酸鹽也被稱為＂柱粘土＂，源自于上述天然存在的層硅酸鹽，另外在硅酸鹽層之間含有金屬氧化物，例如鋯、鐵、鋅、鎳、鉻、鈷或鎂的氧化物。該類催化劑在許多文獻(xiàn)中提到，如由J.Clark等人在J.Chem.Soc.Chem.Com.1989，1353-1354中進(jìn)行了描述、但是其僅由極少數(shù)公司生產(chǎn)。特別優(yōu)選的改性層硅酸鹽包括，例如，Contract Chemicals公司的Envirocat EPZ-10、Envirocat EPZG和Envirocat EPIC。
特別優(yōu)選用于式(1a)化合物的制備方法中的催化劑為磺酸，特別是對甲苯磺酸、甲磺酸或樟腦-10-磺酸。
使用的催化劑的量與所用甲胺的量的摩爾比率為0.001∶1-1∶1，特別是0.01∶1-0.5∶1，如0.05∶1-0.1∶1是有利的。
催化劑的量與甲胺的量的摩爾比率為1∶1意思是指甲胺也可以以鹽，如鹽酸甲胺的形式用于本發(fā)明的方法中。
反應(yīng)步驟(A1)和(A2)優(yōu)選在20-150℃，特別是30-100℃的溫度下進(jìn)行，其中在低壓(slight pressure)下進(jìn)行反應(yīng)是合適的。
原料化合物在反應(yīng)混合物中的比例為5-70wt％，優(yōu)選30-60wt％。
特別優(yōu)選反應(yīng)進(jìn)行時甲胺的摩爾用量過量很多。
因此特別優(yōu)選式(1a)化合物的制備方法中，式(2a和2b)化合物的量與甲胺的量的摩爾比率為1∶1-1∶1000，特別是1∶1.05-1∶50，如1∶1.5-1∶15。
甲胺可以以甲胺氣體的形式使用，也可以以在合適的溶劑中的溶液的形式使用。
特別令人感興趣的是在變化的制備方法中反應(yīng)在壓力下，在純的甲胺中進(jìn)行，所述化合物同時用作溶劑和試劑。
還特別令人感興趣的還有在式(1a)化合物的制備方法中，化合物在制備過程中以不同程度連續(xù)地從反應(yīng)介質(zhì)中結(jié)晶出來，并隨后濾掉。
還特別令人感興趣的還有在式(1a)化合物的制備方法中，在制備式(1a)化合物的另外的反應(yīng)中使用濾液。在那個方法中，式(2a)化合物和甲胺的消耗量得以補(bǔ)充。優(yōu)選使用2到10個濾液回收操作。
因此，本發(fā)明方法適合以連續(xù)法用于式(1a)的化合物的制備。
過程中形成的水可以任選地由另外的吸水劑吸附，例如分子篩或原酸酯，如原甲酸三甲酯。
為分離非富集舍曲林-亞胺的異構(gòu)體混合物(反應(yīng)路線A1)，當(dāng)反應(yīng)結(jié)束時，將溶劑蒸餾掉，或?qū)⒓装坊蚱渌鼩鈶B(tài)胺釋放出來，將所得殘留物干燥。
為分離富集舍曲林-亞胺的異構(gòu)體混合物(A2)，將反應(yīng)物質(zhì)冷卻，懸浮液進(jìn)行過濾，濾餅用溶劑洗滌。然后將產(chǎn)品干燥。
用于重結(jié)晶(B)中的溶劑選自(a)C1-C24胺，
(b)C1-C12腈，(c)C2-C24羧酸酯，(d)C3-C24原酸酯，(e)C2-C24醚，(f)C1-C24烷烴，特別是C6-C24烷烴，(g)芳族溶劑，(h)酰胺，(i)亞砜，(k)鹵代溶劑，(l)超臨界二氧化碳，(m)質(zhì)子溶劑，和(n)C2-C24酮。
C2-C24酮(組分(n))尤其符合式(11) 其中R22和R23各自獨(dú)立地為支鏈或直鏈的C1-C12烷基；C5-C7環(huán)烷基；C2-C12鏈烯基；C3-C12炔基；未取代苯基或苯基-C1-C3烷基或由一個或多個C1-C5烷基取代的苯基或苯基-C1-C3烷基；A1為直接的鍵；或C1-C5亞烷基；和n為0或1。
該種酮的代表性的例子包括，如，脂肪族飽和酮，如丙酮，丁酮(甲基乙基酮)和2-戊酮(甲基丙基酮)；脂環(huán)族飽和酮，如環(huán)戊酮、環(huán)己酮和環(huán)庚酮(軟木酮)；脂肪族不飽和酮，如3-丁烯-2-酮、1，4-戊二烯-3-酮、3-戊炔-2-酮；芳香酮，如苯甲酮； 芳族脂族酮，如甲基苯基酮(苯乙酮)和苯基·乙基酮；二酮，如2，3-丁二酮，2，4-戊二酮和2，5-己二酮；以及芳族二酮，如二苯基乙二酮(苯偶酰)。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，重結(jié)晶(B)使用與反應(yīng)(A1)或(A2)相同的溶劑。
本發(fā)明中使用的溶劑可以是溶劑(a)-(n)中的單獨(dú)化合物或溶劑(a)-(n)中相同或不同種類的兩個或多個單獨(dú)化合物的混合物。
重結(jié)晶(B)優(yōu)選通過在回流下重結(jié)晶舍曲林-亞胺的異構(gòu)體混合物或富舍曲林-亞胺的異構(gòu)體混合物而進(jìn)行。為此，將根據(jù)(A1)或(A2)得到的在一種適合的溶劑中的舍曲林-亞胺引入到裝有攪拌器和回流冷凝器的適合的反應(yīng)容器中。在回流溫度下，在惰性氣體氣氛中，攪拌條件下將反應(yīng)物質(zhì)加熱直到得到澄清溶液。然后將溶液冷卻到合適的分離溫度，產(chǎn)品慢慢地沉淀出來。過濾懸浮液，濾餅用溶劑洗滌并干燥。得到異構(gòu)體純的(＞99.9％)式(1a)的舍曲林-亞胺，產(chǎn)率為80％到90％，含有舍曲酮的量為0.1到0.3％(HPLC)，催化劑雜質(zhì)量為≤0.001％，水含量為0.1到0.3％。
在另一種方法中，舍曲林-亞胺異構(gòu)體混合物或富舍曲林-亞胺的異構(gòu)體混合物的重結(jié)晶(B)在壓力下進(jìn)行。為此，將通過(A1)或(A2)得到的舍曲林-亞胺和溶劑引入到裝有攪拌器的適合的加壓反應(yīng)器中。反應(yīng)器在氮?dú)鈿夥罩忻芊狻ｉ_動攪拌器并在想要的反應(yīng)溫度下將反應(yīng)混合物加熱直到得到澄清溶液。然后將溶液冷卻到合適的分離溫度，產(chǎn)品慢慢地沉淀出來。過濾懸浮液，濾餅用溶劑洗滌并干燥。
選擇在溶劑中的溶解溫度為30-150℃，優(yōu)選50-150℃，最優(yōu)選70-120℃。
根據(jù)所列溶劑的沸點(diǎn)，重結(jié)晶(B)可以在正常壓力、回流下進(jìn)行，或在高壓，通常為0-10巴，優(yōu)選0-3巴下進(jìn)行。
冷卻梯度為0.005-10℃/min.，優(yōu)選0.05-10℃/min，最優(yōu)選0.1-1℃/min.。
分離溫度為-20-40℃，優(yōu)選0-25℃。
澄清溶液中舍曲林-亞胺的濃度為5-40wt％，優(yōu)選15-20wt％。
為了除去使產(chǎn)品有顏色的雜質(zhì)，可以在方法中加入吸附劑，如活性炭或吸附劑樹脂。這種物質(zhì)的加入量為澄清溶液的1-10％，并在熱的時候通過過濾將其在結(jié)晶過程之前除去。
通過重結(jié)晶，有可能既提高產(chǎn)品純度，又除去妨礙進(jìn)一步反應(yīng)的雜質(zhì)，如水或催化劑殘留物。
本發(fā)明也涉及一種制備旋光純的順(cis)和/或反(trans)舍曲林或富順(cis)和反(trans)舍曲林對映異構(gòu)的混合物的方法。該方法包括下列反應(yīng)步驟(I)-(III)
(I)使分別由75-95％式(2a)和25-5％式(2b)組成的異構(gòu)體混合物反應(yīng)，形成式(1a)的舍曲林-亞胺，相當(dāng)于權(quán)利要求1的方法，(II)隨后使用貴金屬催化劑或其它基于銅或鎳的催化劑順式選擇性加氫形成富順-舍曲林的外消旋的順-和反-舍曲林的混合物，(III)隨后以扁桃酸為基準(zhǔn)拆分外消旋物以選擇性地制備所需的對映異構(gòu)純的順-異構(gòu)體。
從粗舍曲林-酮(式(2a)和(2b)化合物的異構(gòu)體混合物)開始，按照權(quán)利要求1中描述的方法制備舍曲林-亞胺。在隨后的順-選擇性加氫中，使用貴金屬催化劑或其它基于銅或鎳的催化劑將亞胺轉(zhuǎn)化為富順-舍曲林的順-和反-舍曲林的外消旋混合物，所述銅或鎳催化劑負(fù)載于各式各樣的載體上，如碳、Alox、氧化鋁、二氧化硅、碳酸鈣、碳酸鋇、硫酸鋇等。
所需的對映異構(gòu)純的順-異構(gòu)體可以在隨后的以扁桃酸為基準(zhǔn)的外消旋物拆分中有選擇性地結(jié)晶出來。
使用氫氧化鈉溶液將旋光純的胺游離出來，然后在適合的溶劑中將其轉(zhuǎn)換成所需的多晶型的形式、如鹽酸鹽。
下列的實(shí)施例更進(jìn)一步地說明本發(fā)明。份數(shù)或百分?jǐn)?shù)為重量份數(shù)或百分?jǐn)?shù)。實(shí)施例1在乙醇中制備舍曲林-亞胺異構(gòu)體混合物將240克舍曲酮異構(gòu)體混合物(95％3，4-二氯舍曲酮，5％2，3-二氯舍曲酮)和800毫升乙醇引入到適合的裝有攪拌器和進(jìn)氣口的反應(yīng)容器中。開動攪拌器，將懸浮液冷卻到0℃，在溶劑下面，即在溶劑的表面以下引入55克甲胺。加入10毫升甲磺酸(催化劑)后，將反應(yīng)物質(zhì)加熱并在50℃下攪拌3小時，在70℃下攪拌1小時。在40℃下，通過減壓蒸發(fā)將反應(yīng)物質(zhì)濃縮至干并分離產(chǎn)品。
產(chǎn)量248克舍曲林-亞胺粗的干燥形式產(chǎn)品，組成如下87.8％3，4-二氯舍曲林-亞胺，4.6％2，3-二氯舍曲林-亞胺，4.9％舍曲酮，2.7％甲磺酸衍生物和鹽。
異構(gòu)體的最初的比例保持不變。亞胺的收率為95％。
在使用了催化劑時，可以以通常的方法除去，如離子交換作用、吸附或用不傾向于富集異構(gòu)體的溶劑重結(jié)晶。實(shí)施例2在乙醇中制備富異構(gòu)體的舍曲林-亞胺異構(gòu)體混合物將240克舍曲酮異構(gòu)體混合物(95％3，4-二氯舍曲酮，5％2，3-二氯舍曲酮)和800毫升乙醇引入到適合的裝有攪拌器和進(jìn)氣口的反應(yīng)容器中。開動攪拌器，將懸浮液冷卻到0℃，在溶劑下，即在溶劑的表面以下引入55克甲胺。加入10毫升甲磺酸(催化劑)后，將反應(yīng)物質(zhì)加熱并在50℃下攪拌3小時，在70℃下攪拌1小時。懸浮液冷卻到10℃，過濾，濾餅用冷乙醇洗滌。產(chǎn)品在升高的溫度下真空干燥。
產(chǎn)量213克舍曲林-亞胺粗的干燥形式產(chǎn)品，組成如下96.9％3，4-二氯舍曲林-亞胺，0.6％2，3-二氯舍曲林-亞胺，1.8％舍曲酮。
將3，4-二氯異構(gòu)體從95％富集到99％以上。收率為88％。
水和催化劑組成＜0.1％。實(shí)施例3在乙腈中制備富異構(gòu)體的舍曲林-亞胺異構(gòu)體混合物方法同實(shí)施例2，除了溶劑為650毫升乙腈，而不是800毫升乙醇。
產(chǎn)量213克舍曲林-亞胺粗的干燥形式產(chǎn)品，組成如下96.8％3，4-二氯舍曲林-亞胺，0.7％2，3-二氯舍曲林-亞胺，2.3％舍曲酮。
將3，4-二氯異構(gòu)體從95％富集到99％以上。收率為88％。實(shí)施例4在乙醇中，回流下重結(jié)晶和異構(gòu)體富集將15.4克舍曲林-亞胺異構(gòu)體混合物(來自于實(shí)施例2)和270毫升乙醇引入到裝有攪拌器、氮?dú)膺M(jìn)口和回流冷凝器的適合的反應(yīng)容器中。使反應(yīng)物質(zhì)處于惰性氣體保護(hù)下，開動攪拌器并在回流溫度下將其加熱直至得到澄清溶液。然后將溶液冷卻到5℃，產(chǎn)品慢慢地沉淀出來。過濾懸浮液，濾餅用冷乙醇洗滌并干燥。
產(chǎn)量12.9克(84％)的舍曲林-亞胺，組成如下99.3％的3，4-二氯舍曲林-亞胺，＜0.1％的2，3-二氯舍曲林-亞胺，0.6％的舍曲酮。實(shí)施例5在乙醇中、壓力下重結(jié)晶和異構(gòu)體富集將15.4克舍曲林-亞胺異構(gòu)體混合物(來自于實(shí)施例2)和120毫升乙醇引入到裝有攪拌器的適合的加壓反應(yīng)容器中。反應(yīng)器中充入惰性氣體并密封，開動攪拌器。在110℃下加熱反應(yīng)混合物直至得到澄清溶液。然后將溶液冷卻到25℃，產(chǎn)品慢慢地沉淀出來。過濾懸浮液，濾餅用冷乙醇洗滌并干燥。
產(chǎn)量13.2克(86％)的舍曲林-亞胺，組成如下99.2％的3，4-二氯舍曲林-亞胺，＜0.1％的2，3-二氯舍曲林-亞胺，0.7％的舍曲酮。實(shí)施例6-13重結(jié)晶和異構(gòu)體富集按照與實(shí)施例4和5類似的方法得到下面的結(jié)果(表1)
表1
實(shí)施例14在甲胺中、60℃、催化劑存在下制備舍曲林-亞胺異構(gòu)體混合物將舍曲酮異構(gòu)體混合物(95％3，4-二氯舍曲酮，5％2，3-二氯舍曲酮)和0.5克對甲苯磺酸引入到裝有攪拌器和進(jìn)氣口的適合的加壓反應(yīng)容器(高壓釜)中。然后在壓力下引入24克甲胺。開動攪拌器。將反應(yīng)物質(zhì)加熱并保持在60℃5小時(壓力為5-10巴)，隨后冷卻到室溫。
以控制方式釋放甲胺，剩余的固態(tài)產(chǎn)物真空干燥。
產(chǎn)量6.9克舍曲林-亞胺(相當(dāng)于理論產(chǎn)量的100％)，含量如下84.5％的2，4-二氯舍曲林-亞胺，4.5％的2，3-二氯舍曲林-亞胺，1％的舍曲林酮，3％的水，7％的對甲苯磺酸衍生物。實(shí)施例15在胺中、50℃、酸催化劑存在下制備舍曲林-亞胺異構(gòu)體混合物將10克舍曲酮異構(gòu)體混合物和2 3克三乙胺引入到裝有攪拌器和進(jìn)氣口的適合的反應(yīng)容器中。開動攪拌器，將懸浮液冷卻到0℃，在溶劑下，即在溶劑的表面以下引入3克甲胺。加入0.65克(0.1當(dāng)量)對甲苯磺酸(催化劑)后，加熱反應(yīng)物質(zhì)，在50℃下攪拌4小時，然后冷卻到10℃。過濾懸浮液，用冷三乙胺洗滌并在真空中干燥。
產(chǎn)量8.6克舍曲林-亞胺(相當(dāng)于理論產(chǎn)量的83％)，含量如下94.1％的3，4-二氯舍曲林-亞胺，0.8％的2，3-二氯舍曲林-亞胺，4.8％的舍曲酮。
將3，4-二氯異構(gòu)體從95％富集到99％以上。收率為82％。
水和催化劑組成＜0.2％。實(shí)施例16在90℃、無酸催化條件下制備舍曲林-亞胺將10克舍曲酮異構(gòu)體混合物和23克三乙胺引入到裝有攪拌器和進(jìn)氣口的適合的反應(yīng)容器中。開動攪拌器，將懸浮液冷卻到0℃，在表面以下引入3克甲胺。加熱反應(yīng)物質(zhì)，在90℃攪拌10小時，然后冷卻到10℃。過濾懸浮液，用冷三乙胺洗滌并在真空中干燥。
產(chǎn)量9.0克舍曲林-亞胺(相當(dāng)于理論產(chǎn)量的87％)，含量如下94.3％的3，4-二氯舍曲林-亞胺，0.7％的2，3-二氯舍曲林-亞胺，4.8％的舍曲酮。將3，4-二氯異構(gòu)體從95％富集到99％以上。收率為87％。水含量為＜0.2％。
權(quán)利要求
1.制備下式化合物(1a)的方法 該方法包括在一種適合的溶劑中，使由75-95％式(2a)的化合物 與5-25％式(2b)的化合物 組成的異構(gòu)體混合物(a)與甲胺反應(yīng)，以形成舍曲林-亞胺異構(gòu)體混合物，該混合物由75-95％的式(1a)的化合物和5-25％的式(1b)的化合物 組成(A1)，或者在一種適合的溶劑中，使由75-95％式(2a)的化合物與5-25％式(2b)的化合物組成的異構(gòu)體混合物與甲胺反應(yīng)，使用適合的分離方法形成富舍曲林-亞胺的異構(gòu)體混合物，其由＞99％的式(1a)的化合物和＜1％的式(1b)的化合物組成(A2)；然后，在一種適合的溶劑中，將按反應(yīng)路線(A1)或(A2)得到的舍曲林-亞胺異構(gòu)體混合物依照下圖進(jìn)行重結(jié)晶(B) 其中，在式(1a)、(1b)、(2a)和(2b)中，R1，R2和R3各自獨(dú)立地為氫、鹵素、三氟甲基或C1-C4烷氧基。
2.權(quán)利要求1的方法，其中用于反應(yīng)路線(A1)和(A2)中的溶劑選自(a)C1-C24胺，(b)C1-C12腈，(c)C2-C24羧酸酯，(d)C3-C24原酸酯，(e)C2-C24醚，(f)C1-C24烷烴，(g)芳族溶劑，(h)酰胺，(i)亞砜，(k)鹵代溶劑，(l)超臨界二氧化碳，和(m)質(zhì)子溶劑。
3.權(quán)利要求1或2的方法，其中溶劑(a)選自甲胺，氮雜環(huán)，和脂族和芳族，未取代或取代的仲和叔單胺、二胺和三胺。
4.權(quán)利要求3的方法，其中式(3)的化合物用作溶劑(a) 其中R3為氫；C1-C5烷基；羥基-C1-C5烷基；C5-C7環(huán)烷基；未取代苯基或由一個或多個C1-C5烷基、鹵素或硝基取代的苯基；未取代苯基-C1-C3烷基或由一個或多個C1-C5烷基、鹵素或硝基取代的苯基-C1-C3烷基；R4和R5各自獨(dú)立地為C1-C5烷基；C5-C7環(huán)烷基；羥基-C1-C5烷基；未取代苯基或由一個或多個C1-C5烷基、鹵素或硝基取代的苯基；未取代苯基-C1-C3烷基或由一個或多個C1-C5烷基、鹵素或硝基取代的苯基-C1-C3烷基；或R4和R5與氮原子一起形成3-6元的雜環(huán)基。
5.權(quán)利要求3的方法，其中式(4)的化合物用作溶劑(a) 其中R6和R8各自獨(dú)立地為氫；C1-C5烷基；或C5-C7環(huán)烷基，R7和R9各自獨(dú)立地為C1-C5烷基；C5-C7環(huán)烷基；未取代苯基或由一個或多個C1-C5烷基、鹵素或硝基取代的苯基；未取代苯基-C1-C3烷基或由一個或多個C1-C5烷基、鹵素或硝基取代的苯基-C1-C3烷基；或R6和R7、R8和R9，或R7和R9，視情況而定形成3-6元的雜環(huán)基；和，A2為C1-C5亞烷基。
6.權(quán)利要求1或2的方法，其中式(5)的化合物用作溶劑(b)，(5)R10-C≡N，其中R10為直鏈或支鏈C1-C12烷基；C5-C7環(huán)烷基；未取代苯基或由一個或多個C1-C5烷基、鹵素或硝基取代的苯基；未取代苯基-C1-C3烷基或由一個或多個C1-C5烷基、鹵素或硝基取代的苯基-C1-C3烷基。
7.權(quán)利要求1或2的方法，其中式(6)的化合物用作溶劑(c) 其中R12和R13各自獨(dú)立地為直鏈或支鏈C1-C12烷基；C5-C7環(huán)烷基；未取代苯基或由一個或多個C1-C5烷基、鹵素或硝基取代的苯基；未取代苯基-C1-C3烷基或由一個或多個C1-C5烷基、鹵素或硝基取代的苯基-C1-C3烷基。
8.權(quán)利要求1或2的方法，其中式(7)的化合物用作溶劑(d) 其中R14為氫；直鏈或支鏈的C1-C5烷基；或C5-C7環(huán)烷基；R15為C1-C5烷基。
9.權(quán)利要求1或2的方法，其中式(8)的化合物用作溶劑(e)(8)R16-O-R17，其中R16和R17各自獨(dú)立地為直鏈或支鏈的C1-C12烷基；或C5-C7環(huán)烷基；或R16和R17與氧原子一起形成5到6元環(huán)基團(tuán)。
10.權(quán)利要求1或2的方法，其中，飽和C1-C22烴用作溶劑(f)。
11.權(quán)利要求1或2的方法，其中溶劑(g)選自苯、甲苯、二甲苯和二甲苯的異構(gòu)體混合物。
12.權(quán)利要求1或2的方法，其中溶劑(h)符合下式(9) 其中R18和R19各自獨(dú)立地為氫；C1-C5烷基；或C5-C7環(huán)烷基，和R20為C1-C5烷基；C5-C7環(huán)烷基；未取代苯基或由一個或多個C1-C5烷基、鹵素或硝基取代的苯基；或未取代苯基-C1-C3烷基或由一個或多個C1-C5烷基、鹵素或硝基取代的苯基-C1-C3烷基。
13.權(quán)利要求1或2的方法，其中質(zhì)子溶劑(m)為醇。
14.權(quán)利要求13的方法，其中質(zhì)子溶劑(m)選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、乙二醇、甲基溶纖劑、乙基溶纖劑，環(huán)己醇、甘油、二甘醇、三乙醇胺、聚乙二醇，仲丁醇、正丙醇和叔丁醇。
15.權(quán)利要求1到14中任何一項(xiàng)的方法，其中用于純化步驟(B)中的溶劑選自(a)C1-C24胺，(b)C1-C12腈，(c)C2-C24羧酸酯，(d)C3-C24原酸酯，(e)C2-C24醚，(f)C1-C24烷烴，(g)芳族溶劑，見上，(h)酰胺，(i)亞砜，見上，(j)鹵代溶劑，(l)超臨界二氧化碳，(m)質(zhì)子溶劑，和(n)C2-C24酮。
16.權(quán)利要求15的方法，其中溶劑(n)選自式(11)的化合物 其中R22和R23各自獨(dú)立地為支鏈或直鏈的C1-C12烷基；C5-C7環(huán)烷基；C2-C12鏈烯基；C3-C12炔基；未取代苯基或未取代苯基-C1-C3烷基，或由一個或多個C1-C5烷基取代的苯基或苯基-C1-C3烷基；A1為直鍵；或C1-C5亞烷基；和n為0或1。
17.權(quán)利要求1到15中任何一項(xiàng)的方法，其中使用的溶劑可以是溶劑(a)-(n)中的單獨(dú)化合物或兩個或多個溶劑(a)-(n)中相同或不同種類的單獨(dú)化合物的混合物。
18.權(quán)利要求1到17中任何一項(xiàng)的方法，其中在制備過程中式(1a)或(1b)的化合物以不同的程度連續(xù)地從反應(yīng)介質(zhì)中結(jié)晶出來，隨后濾掉。
19.權(quán)利要求18的方法，其中濾液在制備式(1)化合物的更進(jìn)一步的反應(yīng)中使用。
20.權(quán)利要求1到19中任何一項(xiàng)的方法，其中式(2a和2b)的化合物的量與甲胺的量的摩爾比率為1∶1到1∶1000。
21.權(quán)利要求1到20中任何一項(xiàng)的方法，其中反應(yīng)(A1)和(A2)在20到150℃的溫度下進(jìn)行。
22.權(quán)利要求1到21中任何一項(xiàng)的方法，其中反應(yīng)在升高的壓力下進(jìn)行。
23.權(quán)利要求1到22中任何一項(xiàng)的方法，其中為分離非富集舍曲林-亞胺的異構(gòu)體混合物(反應(yīng)路線A1)，當(dāng)反應(yīng)結(jié)束時，將溶劑蒸餾掉，或?qū)⒓装坊蚱渌鼩鈶B(tài)胺釋放出來，并將所得殘留物干燥。
24.權(quán)利要求1到22中任何一項(xiàng)的方法，其中為分離富集舍曲林-亞胺的異構(gòu)體混合物(A2)，將反應(yīng)物質(zhì)冷卻，過濾懸浮液，且濾餅用溶劑洗滌。
25.權(quán)利要求1到24中任何一項(xiàng)的方法，其包括在催化劑存在下進(jìn)行反應(yīng)(A1)或(A2)。
26.權(quán)利要求25的方法，其中催化劑為質(zhì)子酸、路易斯酸、硅酸鋁、離子交換樹脂、沸石、天然存在的層狀硅酸鹽或改性的層狀硅酸鹽。
27.權(quán)利要求25的方法，其中催化劑為質(zhì)子酸。
28.權(quán)利要求27的方法，其中催化劑為磺酸。
29.權(quán)利要求28的方法，其中催化劑為對甲苯磺酸、甲磺酸或樟腦-10-磺酸。
30.權(quán)利要求1到29中任何一項(xiàng)的方法，其包括用與反應(yīng)(A1)或(A2)相同的溶劑下進(jìn)行重結(jié)晶。
31.權(quán)利要求30的方法，其包括在回流下進(jìn)行重結(jié)晶。
32.權(quán)利要求30的方法，其包括在升高的壓力下進(jìn)行重結(jié)晶。
33.權(quán)利要求30到32中任何一項(xiàng)的方法，其包括在50-150℃溫度下進(jìn)行重結(jié)晶。
34.權(quán)利要求30到32中任何一項(xiàng)的方法，其中冷卻梯度為0.005-10℃/min.。
35.權(quán)利要求30到34中任何一項(xiàng)的方法，其中分離溫度為-20-40℃。
36.制備旋光純的順和/或反舍曲林或富順和反舍曲林對映異構(gòu)的混合物的方法，其包括下列反應(yīng)步驟(I)-(III)(I)使分別由75-95％式(2a)和25-5％式(2b)組成的異構(gòu)體混合物反應(yīng)，以形成式(1a)的舍曲林-亞胺，相當(dāng)于權(quán)利要求1的方法，(II)隨后使用貴金屬催化劑或其它基于銅或鎳的催化劑順式選擇性加氫形成富順-舍曲林的外消旋的順-和反-舍曲林的混合物，以及(III)隨后以扁桃酸為基準(zhǔn)拆分外消旋物以選擇性地制備所需的對映異構(gòu)純的順-異構(gòu)體。
全文摘要
描述了一種制備式(1a)化合物的方法,該方法包括:在一種適合的溶劑中,使由75－95%式(2a)的化合物與5－25%式(2b)的化合物組成的異構(gòu)體混合物與甲胺反應(yīng),以形成舍曲林－亞胺異構(gòu)體混合物,該混合物由75－95%的式(1a)和5－25%的式(1b)組成(A
文檔編號C07B61/00GK1390198SQ00815775
公開日2003年1月8日 申請日期2000年11月7日 優(yōu)先權(quán)日1999年11月16日
發(fā)明者M·托門, A·哈夫納, R·科利, H·J·基納, F·布倫納 申請人:西巴特殊化學(xué)品控股有限公司