專利名稱：N-乙酯基-3-嗎啉代-斯德酮亞胺或其鹽與環(huán)糊精衍生物生成的包合配合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于N-乙酯基-3-嗎啉代-斯德酮亞胺(嗎斯酮胺Molsidomin)或其鹽與七元(heptakis)-2，6-O-二甲基-β-環(huán)糊精(Dimeb)，羥丙基-β-環(huán)糊精或與β-或γ-環(huán)糊精生成的包合配合物，其制備及含有該配合物的藥物組合物的發(fā)明。
嗎斯酮胺是一種廣泛用來預防和治療心絞痛的抗心絞痛和抗心肌缺血的化合物。與有機硝酸酯相比較其優(yōu)點是藥效更為持久，副作用小，因此它不會導致藥癮，并且?guī)缀醪粫蚝苌贂饎×翌^痛。它的抗心律失常作用，血纖維蛋白溶解作用，血小板凝聚作用和降血壓作用也十分明顯。
市售嗎斯酮胺是含有2，4(傳統(tǒng)型的)和8mg(緩釋型的)活性組份的片劑，稱為Corvaton(Casella，Riedel)，Morial(Takeda Ltd.)。緩釋型組合物是用一種專門的蠟以1∶4的比例，以微膠囊形式將活性組份包封起來，它能保證有效血漿濃度達12小時。
嗎斯酮胺相對來說在水中的溶解性相當好(18mg/ml，25℃)，它在pH值5-7的水中是穩(wěn)定的。它在胃和腸道中被吸收的速率決定步驟顯然不是其溶解度。含2mg活性組份的口服制劑的效力達3-5小時。在1/2-1小時內(nèi)可達到最大血液濃度。它能被整個腸胃道很好地吸收，其生物藥效率是令人滿意的。把用于預防目的的抗心絞痛制劑配制成控制釋放有效組份的形式必然是有利的。它能保證藥劑長時間的和受控制的吸收，并保持持久的治療效力的血漿濃度。由于消除了過高毒性的血漿濃度其副作用可顯著減小。
具有控制釋放活性組份的皮膚吸收式配方是特別有利的。
活性組份通過皮膚吸收取決于它的物理-化學性質(zhì)和脂類溶解性，也主要取決于使用的配方。
嗎斯酮胺通過皮膚吸收是緩慢的，并且只有很少一部分被吸收，其生物藥效率僅為4%，由于這個原因需要使用促進吸收的藥劑。
Takeda公司(Takeda Company)申請的127468號歐洲專利說明書中公開了一種能夠經(jīng)皮膚很好吸收的嗎斯酮胺制劑，它含有一種由含10%油酸的丙二醇混合物的二組份的特殊滲透促進劑。
其95%的顯著生物藥效率的機理可能是由于下列原因由于油酸組份溶解了皮膚保護層脂類屏障組份，從而改善了皮膚保護層(角質(zhì)層)的滲透性。因此嗎斯酮胺可以通過改善了的角質(zhì)皮層被充分吸收。
該專利說明書宣稱，嗎斯酮胺和丙二醇具有相同的吸收程度和相同的吸收量，這意味著只有當嗎斯酮胺溶解于丙二醇中后才會被吸收。
研究，發(fā)現(xiàn)嗎斯酮胺或其鹽由于與七元-2，6-O-二甲基-β-環(huán)糊精，羥丙基-β-環(huán)糊精或與β-或γ-環(huán)糊精配合后其藥效會延緩釋放。
本發(fā)明是關(guān)于一種N-乙酯基-3-嗎啉代-斯德酮亞胺或其鹽與七元-2，6-O-二甲基-β-環(huán)糊精，羥丙基-β-環(huán)糊精或與β-或γ-環(huán)糊精形成的包合配合物。
根據(jù)本發(fā)明，該包合配合物中含有相對于每1摩爾的N-乙酯基-3-嗎啉代-斯德酮亞胺的1-40摩爾，最好是2-4摩爾的上述環(huán)糊精衍生物。
根據(jù)本發(fā)明，該包合配合物可用將N-乙酯基-3-嗎啉代-斯德酮亞胺或其鹽在一溶劑中與選擇的環(huán)糊精衍生物反應的方法來制備，如需要可從該溶液中脫水回收該配合物。
水和/或與水可混溶的有機溶劑，例如C1-C3醇，最好是乙醇可用作溶劑?？捎美鋬龈稍铮婵崭稍锏姆椒◤娜芤褐谢厥毡景l(fā)明的配合物。本發(fā)明的配合物也可以用如T52366號匈牙利專利說明書中所述的，或參照其所述對各組份進行高能研磨法來制備。
本發(fā)明的配合物可用于治療，例如以片劑，丸藥，微膠囊，軟膏，注射劑，滴劑，浸劑的形式，最好是以每日一次數(shù)片或數(shù)粒微膠囊的形式。
本發(fā)明包合配合物的服用劑量可以根據(jù)年齡，體重和治療對象的情況，給藥途徑，給藥次數(shù)等情況而變化，但用藥量的范圍是每天每人6至50mg，最好是每天每人10至20mg。
當以每日一次服用數(shù)片或數(shù)粒微膠囊的形式使用藥物組合物的情況下及使用特別適于皮膚吸收的軟膏時，緩釋效果特別好。本發(fā)明的藥物組合物用通常慣用的方法制備。配料和載體是那些經(jīng)常用于醫(yī)藥制備領(lǐng)域的物質(zhì)。
配合物在溶液中的相互作用可用膜滲透實驗來說明。
使用Visking型玻璃紙(賽璐玢)膜(平均孔徑24
)。將濃度為1和2mg/ml的嗎斯酮胺水溶液置于供給池中，同時將蒸餾水放入膜滲透池設備的接受室中。溶液用磁攪拌器攪拌，并保持在37+1℃。過一適當?shù)臅r間間隔從接受室中的溶液中用移液管取出樣品，并且用紫外線分光光度法測定從供給池中滲過來的嗎斯酮胺的濃度。在供給池中存在的不同濃度的不同環(huán)糊精情況下重復進行上述實驗。
擴散出50%的嗎斯酮胺所需時間(T50%)列于表1。
表1各種環(huán)糊精存在時嗎斯酮胺的半擴散期(T50%)T50%(小時)僅有嗎斯酮胺 1.0+βCD 20mg/ml 1.5+DIMEB 25mg/ml 1.350mg/ml 1.8100mg/ml 2.4+HPβCD 50mg/ml 1.5100mg/ml 2.0嗎斯酮胺的滲透速率能被顯著地降低，這表明嗎斯酮胺與被檢測的環(huán)糊精之間存在著相當程度的相互作用。
只有游離的(未配合的)藥劑能夠自由滲過所用的膜。游離藥劑的濃度取決于配位穩(wěn)定常數(shù)的值。穩(wěn)定常數(shù)越小，可滲透的游離藥劑的濃度就越高。相反，假如配合物十分穩(wěn)定或環(huán)糊精濃度足夠高(高度過剩)，配合物離解平衡則趨向于配合物形成，擴散受到相當大程度的阻礙。所得的結(jié)論提供了一個利用本發(fā)明環(huán)糊精的配合作用來控制(延長，減緩)嗎斯酮胺通過一個聚合物半透膜釋放的原理。
通過下述實施例來解釋本發(fā)明，本發(fā)明并不限于這些實施例。
實施例1.用冷凍干燥法來制備嗎斯酮胺-Dimeb配合物把7g Dimeb(5mmoles，含水量2%)溶于100ml的蒸餾水中，隨后將0.4g的嗎斯酮胺溶于所得的溶液。冷凍所得的均勻溶液，進行冷凍干燥脫水，注意在進行處理的過程中應盡可能使溶液不受光的照射。在溶解時把容器用黑紙包裹起來就能方便地做到這一點。所得到的產(chǎn)物是一種輕的疏松粉末，用分光光度法測得其活性組份含量為5±0.4%。其相應的摩爾比率大約為1∶3的嗎斯酮胺-Dimeb。
證明配合物形成事實的實驗差示掃描量熱法(DSC)曲線顯示了Dimeb的物理混合物和冷凍配合物之間的特性差別。機械混合物和配合物的DSC曲線是不相同的，在混合物情況下，在140-142℃時有一個吸熱尖峰，表示嗎斯酮胺的熔融，而配合物曲線在這一溫度范圍顯示了一個放熱尖峰。加熱引起配合物的化學離解可以解釋這后一種情況。
X-射線衍射配合物的X-射線衍射圖形說明了配合物的非晶結(jié)構(gòu)，雖然兩者的起始物種都是結(jié)晶態(tài)的。因此一種新型的固態(tài)結(jié)構(gòu)可能是一個包合配合物形成的結(jié)果。
碳-13核磁共振研究證明，嗎斯酮胺分子的乙酯基部分是位于Dimeb空穴內(nèi)部的。
這可以用化學位移(△δ)來說明，因為化學位移的程度說明溶液中包合的模形。最突出的峰值相應于包合在環(huán)糊精空穴內(nèi)的客體分子部分。
在關(guān)于乙酯基部分可測得△δ＝-2.2-+1.3ppm的值，而在客體分子的嗎啉取代基部分則實際上測不到化學位移。
2.用噴霧干燥法制備嗎斯酮胺-Dimeb配合物將14g的Dimeb(10mmoles，含水量2%)和1.2g的嗎斯酮胺(5mmoles)用超聲振蕩法溶解于180ml的蒸餾水中。所得的均勻溶液噴霧干燥，輸入的空氣溫度為125℃，排出空氣溫度為92℃。在處理溶液時及盛放產(chǎn)物的容器都要避光并連續(xù)攪拌。產(chǎn)物10g。
所得的產(chǎn)物是一種疏松白色粉末，用分光光度法測得它們的活性組份含量大約7.8±0.2%，其相應的摩爾比約為1∶2。噴霧干燥的產(chǎn)物的熱分析曲線(DSC)及其Rtg。粉末衍射圖與用冷凍干燥法制備的配合物是相同的。
3.用捏和法制備嗎斯酮胺-β-環(huán)糊精配合物將6.6g的β-環(huán)糊精(5mmoles，含水量14%)和0.6g(2.5mmoles)的嗎斯酮胺在一研缽中研磨均勻，并盡可能避免光照。加入3ml的50%的乙醇，進一步攪拌此稠懸浮液30分鐘后，將這種難潤滑性的，均勻一致的膏狀產(chǎn)物攤開在一表玻璃上，在置有五氧化二磷的干燥器中使產(chǎn)物干燥至一恒定重量。把所得產(chǎn)物磨成粉，用分光光度法測得其活性組份含量為9±0.5%，其相應的摩爾比為大約1∶2。
嗎斯酮胺，它與β-環(huán)糊精的機械混合物及它與β-環(huán)糊精的配合物的DSC曲線有顯著差別。無論是用捏和法還是用冷凍干燥法制備，在與β-環(huán)糊精形成配合物的情況下，DSC曲線在140-142℃溫度范圍內(nèi)的吸熱峰完全消失了。它說明嗎斯酮胺被配合了，在用冷凍干燥法制備配合物的情況中，在130-160℃的溫度范圍內(nèi)，甚至放大50倍的曲線也顯不出有熔融吸熱峰。
在氬氣氣氛中進行DSC曲線測定，嗎斯酮胺在加熱時的離解受到明顯抑制，這樣就能根據(jù)比較熔融峰面積來定量計算出游離的和配合的嗎斯酮胺的數(shù)量。
純嗎斯酮胺熔融時的熱函變化為△H＝140mJ/mg。
實驗證明在冷凍干燥配合物中全部數(shù)量的嗎斯酮胺被配合，在捏和制備配合物時，只有不足10%的嗎斯酮胺的量被吸收在配合物中。
4.用冷凍干燥法制備嗎斯酮胺-HP-β-CD配合物(HP-β-CD代表羥丙基-β-環(huán)糊精)把13gHP-β-CD(0.01mole)(DS＝2.7，DS表示每個環(huán)糊精分子的平均取代程度)溶于100ml的蒸餾水中。加入0.7g的嗎斯酮胺，用攪拌促其溶解，溶液避免光照。所得均勻溶液用前述例子中的方法脫水。產(chǎn)物是一種疏松白色粉末，分光光度法測得其嗎斯酮胺含量為5±0.2%，其相應的摩爾比為1∶3的嗎斯酮胺HP-β-CD。
5.用捏和法制備嗎斯酮胺-β-CD配合物顆粒(β-CD代表β-環(huán)糊精)把1g(4.1mmol)的嗎斯酮胺和11g的β-CD(8.3mmol，含水量14%)在一研缽中混合，加入4ml的30%的乙醇，將此稠懸浮液捏和30分鐘。把所得的膏狀均勻一致的產(chǎn)物攤開在一淺盤中，并在40℃下干燥2小時。然后將此半干的產(chǎn)物在一孔徑為1mm的篩子上磨擦通過。將得到的顆粒在60℃下干燥至一恒定重量，并在一篩子上反復篩分以得到要求大小的顆粒。
用紫外線分光光度法測得的活性組份含量為10±0.5%，相應的嗎斯酮胺β-CD的摩爾比大約為1∶2。
制得的顆粒具有適于流動的性質(zhì)，粉末量低，并可用于在直接壓片的方法中制造含要求劑量藥物的片芯，或用已知的形成聚合物組份的基體直接壓片制備持久釋放型藥片，或應用流化技術(shù)制備包衣的丸劑，其包衣在溶解過程中起半透膜的作用。簡單直接壓片得到的片芯適于采用該技術(shù)中的已知聚合物或聚合物的混合物涂覆它們的方法來制備控制持久釋放型藥劑。
膜滲透實驗用與前述相同的滲透池來檢測嗎斯酮胺-β-CD顆粒的滲透曲線。
在實驗中使用的嗎斯酮胺的濃度為1mg/ml和使用當量的配合物顆粒。
在不同時間間隔中測得的接受池中的嗎斯酮胺濃度列于表2。
表2接受池中的嗎斯酮胺的濃度時間(小時) 只有嗎斯酮胺 嗎斯酮胺-β-CD顆粒濃度(mg/ml)1 0.20 0.162 0.29 0.243 0.32 0.274 0.34 0.31100%擴散相當于接受池中嗎斯酮胺的濃度為0.33mg/ml6.每片2mg活性組份含量的嗎斯酮胺片劑組合物
40mg的活性組份含量為5%的嗎斯酮胺-Dimeb配合物，按實施例1的方法制備。
40mg的玉米淀粉78mg的乳糖2mg的硬脂酸鎂片劑的總重量160mg7.制備含10mg嗎斯酮胺作為活性劑和2g凝膠的用于皮吸收的藥膏嗎斯酮胺-Dimeb配合物(活性組份含量5%)2g溶于20ml蒸餾水中。向溶液中加入50mg的KLUCEL-HF(羥丙基纖維素)同時劇烈攪拌。得到一種難于攪拌的粘稠溶液，將其在室溫下靜置1日，避免光照，于是得到一種透明的藥膏，每2g藥膏含有10mg的嗎斯酮胺。
8.非持久釋放型配方a.)嗎斯酮胺-β-CD配合物(含1至15%的嗎斯酮胺) 100mg 50 150 300 200 250甘醇酸淀粉鈉 10mg 10 15 20 20 20蔗糖 90mg 125 133 140 13 145玉米淀粉 5mg 5 7 12 10 12葡萄糖 14mg 29 20 14 21 23二氧化硅 8mg 8 12 10 10 11硬脂酸鎂 3mg 3 3 4 4 4一片 總重量 ＝ 230mg 230 340 500 400 465
b.)嗎斯酮胺-β-CD配合物(含1至15%的嗎斯酮胺) 50mg 100 150 200 250 300二氧化硅 0.1 0.2 0.3 0.4 0.4 0.5乙基纖維素，20CPS 1.5 3 4 5 5 5玉米淀粉 45 60 65 70 70 70硬脂酸鎂 1 2 3 4 4 5聚乙烯吡咯烷酮 4 6 7 8 8 8滑石 3 5 7 8 8 8乳糖 125.5 123.8 133.7 104.6 104.6 103.5一片 總重量 ＝ 230mg 300 370 400 450 500c.)嗎斯酮胺-β-CD配合物(含1至15%的嗎斯酮胺) 50mg 100 150 200 250 300乳糖 25mg 30 35 35 35 30聚乙烯吡咯烷酮 10mg 12 15 15 15 15玉米淀粉 37mg 50 50 50 50 50滑石 10mg 12 12 15 15 15硬脂酸鎂 3mg 4 4 4 5 5蔗糖 166mg 112 114 101 90 85一片 總重量 ＝ 300mg 320 380 420 460 500
d.)嗎斯酮胺-β-CD配合物(含1至15%的嗎斯酮胺) 50mg 100 150 200 250 300紫膠精 8mg 10 12 14 15 15蔗糖 127mg 111 103 93 85 80玉米淀粉 40mg 50 50 50 50 50滑石 3mg 4 5 8 10 10聚乙烯吡咯烷酮 22mg 25 30 35 40 45一片 總重量 ＝ 250mg 300 350 400 450 500e.)嗎斯酮胺-β-CD配合物(含1至15%的嗎斯酮胺) 50mg 100 150 200 250甘露糖醇 160mg 129 105.5 102 92玉米淀粉 92mg 80 70 70 60乳糖 50mg 60 70 70 80Hypromellose 4mg 6 8 10 10硬脂酸鎂 2.5mg 3 3.5 4 4二氧化硅 1.5mg 2 3 4 4一片 總重量 ＝ 360mg 380 410 460 500f.)嗎斯酮胺-β-CD配合物(含1至15%的嗎斯酮胺) 50mg 100 150 200無水乳糖 225mg 187 186 176
纖維素微晶 72mg 90 100 120硬脂酸鎂 3mg 3 4 4一片 總重量 ＝ 350mg 380 440 5009.持久釋放配方a.)嗎斯酮胺-β-CD配合物(含1至15%的嗎斯酮胺) 150mg 200 250 300 350蔗糖 41mg 55 68 82 95玉米淀粉 13mg 17 22 26 31聚乙烯吡咯烷酮 6mg 8 10 12 14微膠囊配制品 210mg 280 350 420 490b.)嗎斯酮胺-β-CD配合物(含1至15%的嗎斯酮胺) 150mg 200 250 30015000羧甲基纖維素 115mg 156 150 130乳糖1H2O 62mg 60 56 65硬脂酸鎂 3mg 4 4 5一片 總重量＝ 330mg 420 460 500c.)嗎斯酮胺-β-CD配合物(含1至15%的嗎斯酮胺) 50mg 200 250巴西棕櫚蠟 215mg 220 245
硬脂酸 66mg 82 100硬脂酸鎂 2mg 3 3一片 總重量＝ 333mg 405 500d.)嗎斯酮胺-β-CD配合物(含1至15%的嗎斯酮胺) 150mg 200 250聚氯乙烯(P.V.C) 111mg 120 122聚乙烯醇(P.V.A) 111mg 120 122硬脂酸鎂 3mg 5 6一片 總重量＝ 375mg 445 500e.)嗎斯酮胺-β-CD配合物(含1至15%的嗎斯酮胺) 150mg乙基纖維素，300mPa.s. 300mg乙基纖維素，30mPa.s. 48mg硬脂酸鎂 2mg一片 總重量＝ 500mgf.)嗎斯酮胺-β-CD配合物(含1至15%的嗎斯酮胺) 150mg 200 250 300 350磷酸鈣 39mg 52 66 78 80
Eudrgit Ne 400 34mg 45 57 68 70硬脂酸鎂 3mg 4 5 5 6滑石 4mg 5 7 9 9一片 總重量 ＝ 230mg 316 385 460 51權(quán)利要求
1.N-乙酯基-3-嗎啉代-斯德酮亞胺或其鹽與一種環(huán)糊精衍生物形成的包合配合物。
2.N-乙酯基-3-嗎啉代-斯德酮亞胺或其鹽與七元(heptakis)-2，6-O-二甲基-β-環(huán)糊精形成的包合配合物。
3.按照如權(quán)利要求1所述的包合配合物，其特征在于相對于每1摩爾的N-乙酯基-3-嗎啉代-斯德酮亞胺含有1-40摩爾，最好是2-4摩爾的七元-2，6-O-二甲基-β-環(huán)糊精。
4.N-乙酯基-3-嗎啉代-斯德酮亞胺或其鹽與羥丙基-β-環(huán)糊精形成的包合配合物。
5.N-乙酯基-3-嗎啉代-斯德酮亞胺或其鹽與β-或γ-環(huán)糊精形成的包合配合物。
6.一種制備N-乙酯基-3-嗎啉代-斯德酮亞胺或其鹽與一種環(huán)糊精衍生物形成的包合配合物的方法，它包括a)在一溶劑介質(zhì)中使N-乙酯基-3-嗎啉代-斯德酮亞胺或其鹽與環(huán)糊精衍生物反應，并且如需要則經(jīng)脫水從溶液中回收該配合物，或b)將N-乙酯基-3-嗎啉代-斯德酮亞胺或其鹽和環(huán)糊精衍生物一起高能研磨。
7.按照如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于七元-2，6-O-二甲基-β-環(huán)糊精，羥丙基-β-環(huán)糊精或β-或γ-環(huán)糊精作為所述環(huán)糊精衍生物使用。
8.按照如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于水和/或可與水相混溶的有機溶劑作為溶劑使用。
9.按照如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，C1-3醇，最好是乙醇作為可與水相混溶的有機溶劑使用。
10.按照如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，用冷凍干燥，噴霧干燥，真空干燥的方法從溶液中上回收上述配合物。
11.一種藥物組合物，包括一種有效劑量的N-乙酯基-3-嗎啉代-斯德酮亞胺或其鹽與七元-2，6-O-二甲基-β-環(huán)糊精或與羥丙基-β-環(huán)糊精或β-或γ-環(huán)糊精形成的包合配合物作為活性組份，以及通常使用的藥物填充劑，稀釋劑和其它輔助材料。
12.按照如權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其特征在于，將其配制成一日一片或一粒微膠囊的配方形式。
13.一種制備藥物組合物的方法，其特征在于，將一種有效量的由N-乙酯基-3-嗎啉代-斯德酮亞胺或其鹽與七元-2，6-O-二甲基-β-環(huán)糊精或與羥丙基-β-環(huán)糊精或β-或γ-環(huán)糊精形成的包合配合物與通常的藥物填充劑，稀釋劑以及其它輔助材料相滲和并轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N藥物組合物。
14.一種藥物組合物，包括一種有效量的N-乙酯基-3-嗎啉代-斯德酮亞胺或其鹽作為活性組份，以及七元-2，6-O-二甲基-β-環(huán)糊精或羥丙基-β-環(huán)糊精，或β-，或γ-環(huán)糊精，還有通常的藥物填充劑，稀釋劑和其它輔助材料。
15.按照權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其特征在于，將其配制成一日一片或一粒微膠囊的配方形式。
16.一種制備藥物組合物的方法，其特征在于，將一有效量的N-乙酯基-3-嗎啉代-斯德酮亞胺或其鹽與七元-2，6-O-二甲基-β-環(huán)糊精，或羥丙基-β-環(huán)糊精或β-或γ-環(huán)糊精以及通常的藥物填充劑，稀釋劑或其它輔助材料相摻和，并將其轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N藥物組合物。
17.一種治療人類心絞痛和心肌缺血病的方法，包括對病人使用有效劑量的一種由N-乙酯基-3-嗎啉代-斯德酮亞胺或其鹽與一種環(huán)糊精衍生物形成的包合配合物。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于一種由N-乙酯基-3-嗎啉代-斯德酮亞胺或其鹽與一種環(huán)糊精衍生物形成的包合配合物，其制備以及含有該配合物的藥物組合物。這種由N-乙酯基-3-嗎啉代-斯德酮亞胺與環(huán)糊精衍生物形成的包合配合物的制備包括a)將N-乙酯基-3-嗎啉代-斯德酮亞胺或其鹽與環(huán)糊精衍生物在一溶劑介質(zhì)中反應，如需要經(jīng)脫水從溶液中回收該配合物，或b)將N-乙酯基-3-嗎啉代-斯德酮亞胺或其鹽與環(huán)糊精衍生物一起高能研磨。
文檔編號C07D265/28GK1056688SQ9110268
公開日1991年12月4日 申請日期1991年3月28日 優(yōu)先權(quán)日1990年3月28日
發(fā)明者瑪里·韋卡莫·尼·科雷, 約瑟?！商囟Y, 約瑟福·蓋爾, 伊斯特萬·荷美茲, 安哥尼思·豪瓦薩, 卡塔琳·馬枚柔絲·尼·科林仁, 蓋鮑·豪瓦薩, 埃倫·曼卡斯·尼·采茲 申請人:奇諾英藥物化學工廠有限公司