吲哚類衍生物及其在藥物上的應用
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物領域并且涉及用于治療阿爾茨海默癥的化合物，包含所述化合物 的組合物及其用途和使用方法。特別地，本發(fā)明所述的化合物是可以作為5_肌 6受體拮抗 劑的吲哚類衍生物。
【背景技術】
[0002] 多種中樞神經系統(tǒng)疾病例如焦慮、抑郁等均與神經遞質5-羥色胺（5-HT)或血清 素的紊亂有關。作為腦中主要的調節(jié)性神經遞質，神經遞質5-羥色胺（5-HT)的功能是通 過被稱為5-Η?\，5-HT 2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HTdP 5-HT 7的大量受體家族介導的?；谀X 中高水平的5-HT6受體mRNA，已經提出5-HT 6受體可能在中樞神經系統(tǒng)病癥的病理學和治 療中發(fā)揮作用。具體而言，已經確定5-HT6選擇性配體對某些CNS(中樞神經系統(tǒng)）病癥有 潛在治療作用，例如帕金森病、亨廷頓舞蹈病、焦慮癥、抑郁癥、躁狂抑郁癥、精神病、癲癇、 強迫癥、偏頭痛、阿爾茨海默癥（認知記憶增強）、睡眠障礙、進食障礙如食欲缺乏和食欲過 盛、驚恐發(fā)作、ADHD (注意力缺陷多動障礙）、注意力缺陷障礙、濫用藥物例如可卡因、乙醇、 尼古丁和苯并二氮雜草類引起的脫隱性腦綜合征、精神分裂癥以及與脊柱創(chuàng)傷或頭部損傷 有關的病癥如腦積水。預計所述化合物還可用于治療某些胃腸類疾病如功能性腸病。（參見 例如 Roth，B.L.等，J. Pharmacol. Exp. Ther. ,268,1403-14120 頁（1994)、Sibley，D.R.等， Mol, Pharmacol.，43, 320-327(1993)、A. J. Sleight 等，Neurotransmission，11，1-5(1995) 和 Sleight，A. J.等，Serotonin ID Research Alert，1997,2 (3)，115-118)〇
[0003] 研宄發(fā)現(xiàn)，已知的5-HT6選擇性拮抗劑明顯地提高額葉皮質中的谷氨酸和天冬氨 酸的水平，而不提高去甲腎上激素、多巴胺或5-HT 6的水平。這種在記憶和認知過程中注意 到的特定神經化學物質的選擇性升高強烈地表明了 5-HT6配體在認知中的作用（Dawson， L.A. ;Nguyen，H.Q. ;Li，P. ,British Journal of Pharmacology，2000，130(l)，23_26)。用 已知的選擇性5-肌6拮抗劑對動物的記憶和學習進行的研宄有一些積極的效果（Rogers， D.C. ;Hatcher，P.D. ;Hagan，J.J. ,Society of Neuroscience，Abstracts，2000, 26,680)。 5-HT6配體的相關潛在治療用途是治療兒童和成年人的注意力缺陷癥。因為5-HT6拮抗劑看 起來提高了黑質紋狀體多巴胺途徑的活性，以及因為ADHD與尾狀核中的異常有關（Ernst， M ；Zametkin, A. J. ；Matochik, J. H. ；Jons, P. A. ；Cohen, R. M. , Journal of Neuroscience, 1998,18 (5)，5901-5907)，所以，5-肌6拮抗劑可以治療注意力缺陷癥。還已經確定5-HT 6拮 抗劑是治療肥胖癥的潛在有用化合物。參見例如Bentley等，Br. J. Pharmac. 1999,增刊 126 ;Bentley 等，J. Psychopharmacol. 1997,增刊 A64 :255 ;Wooley 等，Neuropharmacology 2001，41 :210-129 和 W002098878。

【發(fā)明內容】

[0004] 本發(fā)明涉及新的吲哚類衍生物和治療阿爾茨海默癥的方法。本發(fā)明化合物或包含 所述化合物的藥物組合物對5-HT 6有較好的親和作用，特別是對阿爾茨海默癥有較好的治 療效果。
【主權項】
1. 一種化合物，其為式（I)所示的化合物或式（I)所示化合物的立體異構體、幾何異構 體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥， 其中：
R1為H、D、F、Cl、Br、I、-CN、C η烷基、C η鹵代烷基、C η烷氧基或C η鹵代烷氧基； R2和R 3各自獨立地為D、C ^烷基、C ^鹵代烷基、C ^烷氧基或C ^鹵代烷氧基，或R 2 和R3,和與它們共同相連的碳原子一起形成C3_8環(huán)烷基；和 R4為H、D、C ^烷基或C ^鹵代烷基。
2. 根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中R1為H、D、F、Cl、Br、I、-CN、C η烷基、C η鹵代 燒基、Cp4燒氧基或C i_4齒代燒氧基； R2和R 3各自獨立地為D、C i_4烷基、C i_4鹵代烷基、C i_4烷氧基或C i_4鹵代烷氧基，或R 2 和R3,和與它們共同相連的碳原子一起形成C3_6環(huán)烷基；和 R4為H、D、C η烷基或C η鹵代烷基。
3. 根據(jù)權利要求1或2所述的化合物，其中R 1為H、D、甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲 氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基。
4. 根據(jù)權利要求1或2所述的化合物，其中R2和R 3各自獨立地為D、甲基、乙基、正丙 基或異丙基，或R2和R 3,和與它們共同相連的碳原子一起形成環(huán)丙基。
5. 根據(jù)權利要求1或2所述的化合物，其中R4為H、D、甲基、乙基、正丙基或異丙基。
6. 根據(jù)權利要求1所述的化合物，其具有以下其中之一的結構：
，或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、 藥學上可接受的鹽或前藥。
7. -種藥物組合物包含權利要求1-6任意一項所述的化合物以及藥學上可接受的載 體、賦形劑、稀釋劑、輔劑、媒介物或它們的組合。
8. 根據(jù)權利要求7所述的藥物組合物，其進一步包含附加治療劑，所述附加治療劑為 用于治療阿茨海默癥的藥物、治療神經病癥的藥物或它們的組合。
9. 一種使用權利要求1-6任意一項所述的化合物或權利要求7-8任意一項所述的藥物 組合物在制備用于預防、治療或減輕與5-肌 6有關的疾病的藥品中的用途。
10.根據(jù)權利要求9所述的用途，其中所述與5-HT 6有關的疾病為CNS病癥、胃腸道病 癥或肥胖癥。
【專利摘要】本發(fā)明提供一種新穎的吲哚類衍生物或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥，用于治療阿爾茨海默癥。本發(fā)明還提供了包含本發(fā)明化合物的藥物組合物和使用本發(fā)明化合物或其藥物組合物治療阿爾茨海默癥的方法。
【IPC分類】A61P3-04, A61P25-28, A61P1-00, A61P25-18, A61P25-24, A61P25-14, C07D209-14, A61K31-496, A61P25-22, A61P21-00, A61P25-16
【公開號】CN104529866
【申請?zhí)枴緾N201410764065
【發(fā)明人】張英俊, 金傳飛, 鐘文和
【申請人】廣東東陽光藥業(yè)有限公司
【公開日】2015年4月22日
【申請日】2014年12月12日