一種制備3-取代苯并二氫呋喃的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種制備3-取代苯并二氫呋喃的方法，屬于有機合成技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 苯并二氫呋喃是一類非常重要的有機化合物，在生物、藥物、農(nóng)藥、化工等方面都 有相當廣泛的應(yīng)用。在眾多的苯并二氫呋喃化合物中，3-取代苯并二氫呋喃衍生物表現(xiàn)出 廣泛的醫(yī)藥前景。例如：多種3-取代苯并二氫呋喃可抑制肥大細胞增多癥患者產(chǎn)生的過量 前列腺素％，進而緩解血壓過低、暈厥等癥狀；多種3-取代苯并二氫呋喃可抑制分泌酶 將大腦中的淀粉樣前體蛋白轉(zhuǎn)化為淀粉樣蛋白，從而避免大腦淀粉樣蛋白的積累。目 前，制備3-取代苯并二氫呋喃的方法有著反應(yīng)條件苛刻、原料制備繁瑣、金屬殘留等缺點。 例如： (1)NuriaOrtega等人報道了旬"/N-雜環(huán)卡賓催化氫化3-取代苯并咲喃制備3-取代 苯并二氫呋喃，但反應(yīng)在強堿條件下進行，且需要多步反應(yīng)來預(yù)制備3-取代苯并呋喃，從 而使底物的范圍變窄、制備成本高昂（參見：NuriaOrtega;J取'er.CAev??. 祝2012， 51, 1710.)； (2)HuanCong等人報道了NiBiVglyme/Ligand/K0(~Bu催化鄰稀丙基醚芳基硼化合 物和烷基鹵化物制備3-取代苯并二氫呋喃，但反應(yīng)原料鄰烯丙基醚芳基硼化合物需要多 步合成，且反應(yīng)需要在強堿和配體的條件下進行，從而使得制備過程異常繁瑣、不易于大規(guī) 模工業(yè)化生產(chǎn)，且反應(yīng)產(chǎn)生的鹵化物對環(huán)境污染非常嚴重，不符合綠色生產(chǎn)的要求(參見： HuanCong;J. Am. Chem. Soc.2014, 136, 3788)； (3) 最近MaXueji等人報道了N-磺?；?1,2, 3-三氮唑類化合物在銠催化劑 Rh2(S-PTV)4的作用下制備3-取代苯并二氫呋喃，但反應(yīng)所使用的銠催化劑和N-磺酰 基-1，2, 3-三氮唑類化合物都需要經(jīng)過多步合成得到，且反應(yīng)溫度較高，使得反應(yīng)底物范 圍很窄、反應(yīng)產(chǎn)物易殘留金屬(參見：Ma,Xueji; Coa鹽w. 2015，51，6862.)。
[0003] 因此，很有必要研發(fā)一種原料來源簡單，反應(yīng)活性較高、成本低、安全、環(huán)保、操作 簡便的制備方法來有效合成3-取代苯并二氫呋喃化合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的是提供一種制備3-取代苯并二氫呋喃的方法，其反應(yīng)更溫和、更綠 色環(huán)保、更經(jīng)濟、更易操作。
[0005] 為達到上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是： 一種制備3-取代苯并二氫呋喃的方法，以2-乙烯苯酚化合物與羧酸化合物為反應(yīng)底 物，以碘單質(zhì)或者碘化物為催化劑，在氧化劑的存在下，在有機溶劑中，通過親核取代反應(yīng) 制備得到3-取代苯并二氫咲喃； 其中，所述2-乙烯苯酚化合物的化學結(jié)構(gòu)通式為
；式中，&選自氫、 甲基、甲氧基、叔丁基、氯、溴或硝基；R2選自氫、甲基或乙基； 所述羧酸化合物的結(jié)構(gòu)式為：

式中，R3選自氫、氟、氯、溴、碘、甲基、甲氧基、甲砜基、氰基、硝基、乙?；蛉谆?；R4選自環(huán)己基、環(huán)丙基或叔丁基； 所述碘化物選自四甲基碘化銨Me4NI、芐基三甲基碘化銨Me4BnNI、四正丁基碘化銨Bu4NI、碘化鉀KI、碘化亞銅Cul、碘化鋰Lil中的一種； 所述催化劑用量為羧酸化合物摩爾量的10~20% ; 所述氧化劑用量為羧酸化合物摩爾量的1~5倍； 所述3-取代苯并二氫呋喃的化學結(jié)構(gòu)式為
[0006] 上述技術(shù)方案中，所述親核取代反應(yīng)的反應(yīng)溫度為40~80°C;反應(yīng)時間為1~24 小時；優(yōu)選的反應(yīng)溫度為60°C;反應(yīng)時間為6小時。
[0007] 上述技術(shù)方案中，所述氧化劑為過氧叔丁醇或雙氧水；所述有機溶劑為二氯乙烷。
[0008] 優(yōu)選的，所述氧化劑為過氧叔丁醇；催化劑為四正丁基碘化銨。
[0009] 優(yōu)選的技術(shù)方案中，所述氧化劑用量為羧酸化合物摩爾量的1. 5~3倍；所述催化 劑用量為羧酸化合物摩爾量的10~15%。
[0010] 上述技術(shù)方案中，所述2-乙烯苯酚化合物用量為羧酸化合物摩爾量的1. 2~1. 4 倍。
[0011] 本發(fā)明的親核取代反應(yīng)在空氣中進行。反應(yīng)完成后先用飽和亞硫酸鈉淬滅，再用 乙酸乙酯萃取，然后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑、硅膠吸附，最后用乙酸乙酯和石油醚的混合溶 劑進行簡單的柱層析即可得產(chǎn)物3-取代苯并二氫呋喃。因此本發(fā)明還公開了根據(jù)上述方 法制備得到的3-取代苯并二氫咲喃。
[0012] 由于上述技術(shù)方案的運用，本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有下列優(yōu)點： 1.本發(fā)明使用碘或者碘化物作為催化劑催化2-乙烯苯酚和羧酸反應(yīng)制備3-取代苯 并二氫吡喃，與現(xiàn)有技術(shù)中的昂貴過渡金屬等催化劑相比，使反應(yīng)更安全、更綠色、更經(jīng)濟， 反應(yīng)時間較短，收率高，底物的適用范圍廣泛。
[0013] 2.本發(fā)明公開的方法避免了鹵化物的浪費，而且反應(yīng)條件溫和，空氣中即可進行， 催化劑用量少，后處理更加簡單，有利于產(chǎn)物的純化和大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
[0014] 3.本發(fā)明使用的反應(yīng)物、催化劑等原料廉價易得，反應(yīng)組成合理，無需配體，無金 屬殘留，反應(yīng)步驟少，僅需一步反應(yīng)，幾小時即可取得99%的產(chǎn)率，符合當代綠色化學發(fā)展 的要求和方向，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實施方式】
[0015] 下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步描述： 本發(fā)明的羧酸、2-乙烯苯酚、催化劑、氧化劑皆為市場化商品，可直接購買，也可以通過 市場化的水楊醛和市場化的烷基三苯基溴化膦經(jīng)過經(jīng)典的Wittig反應(yīng)合成得到2-乙烯苯 酚。
[0016] 實施例一
反應(yīng)瓶中依次裝入Bu4NI(0.2 mmol,74mg)，化合物la(2.8mmol,336mg)，化合物 2a(2mmol,356mg)，t屮uOOH(412yL)，l，2-二氯乙烷（4.0mL)。然后該體系在空氣 中60°C條件下加熱約6小時后，用飽和亞硫酸鈉溶液淬滅，用乙酸乙酯萃?。?0mLX3)， 用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑、硅膠吸附，通過簡單的柱層析即可得產(chǎn)物3a，收率為99%。所制得 產(chǎn)物的主要測試數(shù)據(jù)如下，通過分析可知，實際合成產(chǎn)物與理論分析一致。
[0017] 4 NMR (400 MHz, CDC13) S 7. 95 (d，/ = 8. 5 Hz, 2H)，7. 51 (d，/ = 7. 4 Hz, 1H),7.41 (d, /=8. 5 Hz, 2H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 6.95 - 6.90 (m, 2H), 6.48 (dd, /= 6.6, 2.4 Hz, 1H), 4.71 (dd,J=11.4, 6.7 Hz, 1H), 4.63 (dd,J =11.4，2.5 Hz, 1H), 1.30 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDC13) S 166.2，161.1， 156.8, 131.1, 129.6, 126.8, 125.2, 124.4, 120.9, 110.4, 76.0, 74.4, 35.0, 31.0; HRMS (ESI-T0F) : Anal. Calcd. For C19H2003+Na+: 319.1305, Found: 319.1310; IR (neat, cm1): u 2963，1712，1609，1478，1267，1095，751〇
[0018] 實施例二
反應(yīng)瓶中依次裝入Bu4NI(0.2 mmol,74mg)，化合物la(2.8mmol,336mg)，化合物 2b(2mmol,244mg)，t屮uOOH(412yL)，l，2-二氯乙烷（4.0mL)。然后該體系在空氣 中60°C條件下加熱約6小時后，用飽和亞硫酸鈉溶液淬滅，用乙酸乙酯萃?。?0mLX3)， 用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑、硅膠吸附，通過簡單的柱層析即可得產(chǎn)物3b，收率為92%。所制得 產(chǎn)物的主要測試數(shù)據(jù)如下，通過分析可知，實際合成產(chǎn)物與理論分析一致。
[0019]蟲NMR (400 MHz, CDC13) S 8.01 - 7.99 (m，2H)，7. 53 - 7.48 (m，2H)， 7.39 - 7.35 (m, 2H),7.31 - 7.27 (m, 1H),6.95 - 6.91 (m, 2H),6.47 (dd,J=6.6, 2.5 Hz, 1H), 4.70 (dd,J=11.4, 6.6 Hz, 1H),4.63 (dd,J=11.4, 2.6 Hz, 1H) ; 13C NMR (100 MHz, CDC13) S 166. 2，161. 1，133. 1，131. 2，129. 7，129.6， 128.3, 126.8, 124.3, 121.0, 110.4, 76.0, 74.6; HRMS (ESI-TOF) : Anal. Calcd. For C15H1203+Na+: 263.0679, Found: 263.0687; IR (neat, cm1): u 2972, 1705, 1594, 1478, 1263, 1113, 709〇
[0020] 實施例三
反應(yīng)瓶中依次裝入Bu4NI(0.2mmol, 74mg)，化合物la(2.8mmol, 336mg)，化合物 2c(2mmol, 280mg)，t屮uOOH(412yL)，l，2-二氯乙烷（4.0mL)。然后該體系在空氣 中60°C條件下加熱約6小時后，用飽和亞硫酸鈉溶液淬滅，用乙酸乙酯萃?。?0mLX3)， 用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑、硅膠吸附，通過簡單的柱層析即可得產(chǎn)物3c，收率為60%。所制得 產(chǎn)物的主要測試數(shù)據(jù)如下，通過分析可知，實際合成產(chǎn)物與理論分析一致。
[0021]4NMR(400MHz,CDC13)S8.04 - 7.99 (m，2H)，7. 52 (d，/ = 7. 5Hz, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 7.08 - 7.03 (m, 2H), 6.96 - 6.91 (m, 2H), 6.47 (dd, /= 6.6, 2.4Hz, 1H), 4.70 (dd, J=11.5, 6.6 Hz, 1H), 4.63 (dd, J=11.5, 2.5 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDC13)S 165.8 (d, /= 253.0 Hz), 165.3，161.1， 132.3 (d，/= 9.3 Hz), 131.3，126.8，125.9 (d，/= 2.9 Hz), 124.2，121.0， 115.5 (d,J=21.9 Hz), 110.5, 76.0, 74.8; HRMS (ESI-TOF): Anal. Calcd. For C15HnF03+Na+: 281.0584, Found: 281.0590; IR (neat, cm1): u 2962, 1703, 1600, 1479, 1271, 1103, 747〇
[0022] 實施例四
反應(yīng)瓶中依次裝入Bu4NI(0.2mmol, 74mg)，化合物la(2.8mmol, 336mg)，化合物 2d(2mmol, 313mg)，t屮uOOH(412yL)，l，2-二氯乙烷（4.0mL)。然后該體系在空氣 中60°C條件下加熱約6小時后，用飽和亞硫酸鈉溶液淬滅，用乙酸乙酯萃?。?0mLX3)， 用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑、硅膠吸附，通過簡單的柱層析即可得產(chǎn)物3d，收率為89%。所制得 產(chǎn)物的主要測試數(shù)據(jù)如下，通過分析可知，實際合成產(chǎn)物與理論分析一致。
[0023] 4 NMR (400 MHz, CDC13) S 7.94 - 7.91 (m，2H)，7. 51 (d，/ = 7. 5 Hz, 1H), 7.36 - 7.33 (m, 2H),7.32 - 7.28 (m, 1H),6.96 - 6.91 (m, 2H),6.47 (dd, /= 6.5, 2.4 Hz, 1H), 4.70 (dd,J=11.5, 6.6 Hz, 1H), 4.63 (dd,J=11.5, 2.5 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDC13)S 165.3，161.1，139.6，131.3，131.0， 128.6, 128.0, 126.8, 124.1, 121.0, 110.5, 75.9, 74.9; HRMS (ESI-TOF) : Anal. Calcd. For C15Hn35C103+Na+: 297.0289, C15Hn37C103+Na+: 299.0259 Found: 297.0284, 299.0255; IR (neat, cm1): u 2964, 1704, 1592, 1479, 1270, 1101, 746〇
[0024] 實施例五
反應(yīng)瓶中依次裝入Bu4NI(0.2mmol, 74mg)，化合物la(2.8mmol, 336mg)，化合物 2e(2mmol, 402mg)，t屮uOOH(412yL)，l，2-二氯乙烷（4.0mL)。然后該體系在空氣 中60°C條件下加熱約6小時后，用飽和亞硫酸鈉溶液淬滅，用乙酸乙酯萃?。?0mLX3)， 用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑、硅膠吸附，通過簡單的柱層析即可得產(chǎn)物3e，收率為80%。所制得 產(chǎn)物的主要測試數(shù)據(jù)如下，通過分析可知，實際合成產(chǎn)物與理論分析一致。
[0025] 4匪R (400 MHz, CDC13) S 7.85 (d，/ = 8. 6 Hz, 2H)，7. 53 - 7. 51 (m, 3H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 6.96 - 6.91 (m, 2H), 6.47 (dd, / = 6. 5, 2.3 Hz, 1H), 4.70 (dd,J=11.5, 6.6 Hz, 1H),4.63 (dd, / = 11. 5, 2.5 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDC13)S 165.5，161.1，131.6，131.4，131.2，128.5，128.3，126.8, 124.0, 121.0, 110.5, 75.9, 75.0; HRMS (ESI-TOF): Anal. Calcd. For C15Hn79Br03+Na +: 340.9784, C15Hn81Br03+Na+: 342.9763, Found: 340.9786, 342.9762; IR (neat, cm1): u 2963，1704，1599，1477，1269，1101，747〇
[0026] 實施例六
反應(yīng)瓶中依次裝入Bu4NI(0.2mmol, 74mg)，化合物la(2.8mmol, 336mg)，化合物 2f(2mmol, 304mg)，t屮uOOH(412yL)，l，2-二氯乙烷（4.0mL)。然后該體系在空氣 中60°C條件下加熱約6小時后，用飽和亞硫酸鈉溶液淬滅，用乙酸乙酯萃?。?0mLX3)， 用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑、硅膠吸附，通過簡單的柱層析即可得產(chǎn)物3f，收率為99%。所制得 產(chǎn)物的主要測試數(shù)據(jù)如下，通過分析可知，實際合成產(chǎn)物與理論分析一致。
[0027]4NMR(400MHz,CDC13)S7. 96 (d，/ = 8. 9Hz, 2H)，7. 52 (d，/ = 7. 4 Hz, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 6.95 - 6.90 (m, 2H), 6.86 (d, / = 8.9 Hz, 2H), 6.45 (dd, /= 6.6, 2.3 Hz, 1H), 4.70 (dd, /= 11.4, 6.7 Hz, 1H), 4.62 (dd,J=11.4，2.5 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDC13) S 165