一種多取代苯并呋喃衍生物的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明設及有機化工技術領域，具體的說，設及一種多取代苯并巧喃衍生物的制 備方法。
【背景技術】
[0002] 苯并巧喃類，一類重要的雜環(huán)化合物，在許多生物活性化合物和天然產(chǎn)物廣泛存 在，其在治療領域已經(jīng)確定有抗癌、抗腫瘤和免疫抑制潛力，是藥物研發(fā)合成的重要中間 體。其中，3-硫族-苯并巧喃是一種非常好的骨架構(gòu)型，可W通過3-硫族-苯并巧喃來制備更 加復雜的苯并巧喃衍生物。因此，探索3-硫族-苯并巧喃類化合物的合成方法具有重要意 義。拉羅克及其同事報道用2-(苯基乙烘基）茵香酸和4-N02C6也SCl或化SeCl通過親電環(huán)化 反應合成3-硫族-苯并巧喃。經(jīng)過對該類反應的不斷探索，大多數(shù)的反應都用到價格昂貴的 鈕類催化劑，并且反應并不是一步完成化Ui-Ai Du,Xing-Guo Zhang. J. Org. Chem. Vol. 74, No.20,2009)，運樣致使反應具有高成本、環(huán)境污染、操作繁瑣等局限性。探索直接和簡潔的 合成多取代苯并巧喃具有挑戰(zhàn)性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 針對現(xiàn)有技術中的上述技術問題，本發(fā)明提供了一種多取代苯并巧喃衍生物的制 備方法，所述的運種多取代苯并巧喃衍生物的制備方法解決了現(xiàn)有技術中的制備方法工藝 復雜、污染嚴重的技術問題。
[0004] 本發(fā)明提供了一種多取代苯并巧喃衍生物的制備方法，該方法采用偶聯(lián)-串聯(lián)一 鍋法;其W端基烘控、面代苯酪衍生物及二硫化物或二砸化物為起始原料，在催化劑、添加 劑W及堿的作用下，于有機溶劑中加熱制備得到；其中：所述催化劑為艦化亞銅或漠化亞 銅;所述添加劑為氨基酸;所述端基烘控與面代苯酪衍生物的摩爾比為1:1~1.5 :1，所述催 化劑和面代苯酪衍生物的摩爾比為0.001:1~0.5:1，所述添加劑和催化劑的摩爾比為0.1: 1~3:1;其反應方程式如下所示：
[0005]
[0006] 式中X是艦或氯；
[0007] R選自打-(^烷基、Ci-(^烷氧基、Ci-(^燒酷基或面素、硝基或者簇基中的任意一種； [000引Ri選自C廣Cs烷基、Ci-Cs的醋基、芳基或取代芳基中的任意一種;優(yōu)選的，選自苯基、 C廣Cs烷基取代苯基、C廣Cs烷氧基取代苯基、漠苯基或者氯苯基中任意一種；
[0009] R2選自芳基或取代芳基;優(yōu)選的，選自苯基、Ci-C日烷基取代苯基、Ci-C日烷氧基取代 苯基、漠苯基或者氯苯基中任意一種；
[0010] Y是硫或砸。
[0011] 上述制備方法中，加熱溫度為50~130°C。
[0012] 上述制備方法中，氨基酸是氮上一取代或二取代的a-氨基酸，所述的取代基是Ci-Cs烷基、芳基或者取代芳基。優(yōu)選的，氨基酸選自脯氨酸、徑脯氨酸、N-甲基甘氨酸、N，N-二 甲基甘氨酸(維生素 B16)、鄰氯苯甘氨酸、鄰氣苯甘氨酸或者色氨酸中的任意一種。
[0013] 上述制備方法中，堿與端基烘控的摩爾比為1:1~2.2:1。
[0014] 上述制備方法中，堿選自K2CO3、化2(X)3、Cs2C〇3、化0H、K3P化、D腳或者DMAP中的任意 一種。
[001引上述制備方法中，有機溶劑選自0150、01。、醒？、甲苯、乙臘、乙醇、郵晚或2、4-二氧 六環(huán)中的任意一種。
[0016] 本發(fā)明和已有技術相比，其技術進步是顯著的。本發(fā)明在銅催化末端烘控與鄰位 面代苯酪的Sonogashira偶聯(lián)反應的基礎上，發(fā)展了一鍋法合成多取代嗎I噪的方法。本發(fā)明 沒有采用昂貴的容易污染環(huán)境的鈕催化劑。本發(fā)明的方法使端基烘控和面代苯酪及二硫化 物、二砸化物在比較溫和的條件下進行偶聯(lián)-串聯(lián)的一鍋法反應，工藝簡單，操作性強，具有 工業(yè)應用的前景。
【具體實施方式】
[0017] 通過下述的實施例將有助于理解本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明。
[0018] 實施例1 2-苯基-3-(苯硫基)苯并巧喃
[0019]
[0020] 在一個25血S口瓶內(nèi)，加入D-I (220mg，Immol)，然后加入Cs2C〇3(652mg，2mmol)，二 苯基二硫酸（109mg，0.5mmol)脯氨酸（34.5mg，0.3mmol)，艦化亞銅（19mg，0. lmmol)，苯 乙烘（102mg，Immol)，5mL DMS0,在氮氣的保護下，于90°C的油浴中反應20h，冷卻后加入5mL 水，每次用5mL乙酸乙醋萃取，重復四次后，萃取液用飽和食鹽水洗涂，無水硫酸鋼干燥，過 濾后液體減壓蒸饋，蒸饋物過硅膠柱分離(淋洗液為石油酸），得到黃色粘稠液體248.4mg， 收率為82 %。
[00別]Ih NMR(500MHz，CDCl3)S7.67-7.58(m，2H)，7.58-7.49(m，2H)，7.38(t J = 7.4Hz, 2H)，7.35-7.27(m，5H)，7.21(dd，J = 12.4,4.6Hz，2H)，7.11(t，J = 7.3Hz，lH).
[0022] 實施例2 2-正下基-3-(苯硫基)苯并巧喃
[0023]
在一個25血S 口瓶內(nèi)，加入D-I (220mg，Immol)，然后加入Cs2C〇3(652mg，2mmol)，二 苯基二硫酸（109111旨，0.51]11]1〇1)，心脯氨酸（34.5111旨，0.31]11]1〇1)，艦化亞銅（19111旨，0.11]11]1〇1)，1- 己烘(82mg，lmmol)，5mL DMSO,在氮氣的保護下，于90°C的油浴中反應20h，冷卻后加入5mL 水，每次用5mL乙酸乙醋萃取，重復四次后，萃取液用飽和食鹽水洗涂，無水硫酸鋼干燥，過 濾后液體減壓蒸饋，蒸饋物過硅膠柱分離(淋洗液為石油酸），得到黃色粘稠液體203.4mg， 收率為72 %。
[002引 Ih NMR(500MHz，CDCl3)S7.61(s，lH)，7.44(s，lH)，7.20(s，lH)，7.19-7.16(m，3H), 7.09-7.01(m,3H),2.94(s,2H),1.68(s,2H),1.37(s,2H),0.92(s,3H).
[00%]實施例3 2-(4-甲氧基苯基)-3-(苯硫基)苯并巧喃
[0027]
[002引 在一個25mLS 口 瓶內(nèi)，D-I (220mg，Immo 1)，然后加入K2CO3 (276mg，2mmo 1)，二苯基 二硫酸（109111旨，0.51111]1〇1)，心脯氨酸（34.5111旨，0.31111]1〇1)，氯化亞銅（9.9111旨，0.11111]1〇1)，對甲氧 基苯乙烘（132mg，lmmol)，5血DMS0，在氮氣的保護下，于10(rC的油浴中反應20h，冷卻后加 入5mL水，每次用5mL乙酸乙醋萃取，重復四次后，萃取液用飽和食鹽水洗涂，無水硫酸鋼干 燥，過濾后液體減壓蒸饋，蒸饋物過硅膠柱分離(淋洗液為石油酸），得到淡黃色粘稠液體 282.6mg，收率為 85 %。
[0029] IH NMR巧00MHz，CDC13)S7.54-7.46(m，4H)，7.36(t，J=7.5Hz，2H)，7.32-7.27(m, 2H)，7.19(t J = 7.7Hz，2H)，7.14(s，lH)，7.10(t J = 7.3Hz，lH)，6.79(d J = 8.細z，2H), 3.75(s，3H).
[0030] 實施例4 2-苯基-3-(苯硫基)苯并巧喃-6-簇酸
[0031]
[0032] 在一個25血S口瓶內(nèi)，加入D-2(264mg，Immol)，然后加入Cs2C〇3(652mg，2mmol)，二 苯基二硫酸（109mg，0.5mmol)脯氨酸（34.5mg，0.3mmol)，艦化亞銅（19mg，0. lmmol)，苯 乙烘（102111旨，1111111〇1)，511110150，在氮氣的保護下，于100°(：的油浴中反應2011，冷卻后加入 SmL水，每次用5mL乙酸乙醋萃取，重復四次后，萃取液用飽和食鹽水洗涂，無水硫酸鋼干燥， 過濾后液體減壓蒸饋，蒸饋物過硅膠柱分離(淋洗液為石油酸:乙酸乙醋= 50:1)，得到淡黃 色濃稠液體273.6mg，收率為79 %。
[0033] Ih NMR(500MHz，CDCl3)S7.62(t，J=13.3Hz，2H)，7.53(d，J = 7.3Hz，2H)，7.38(t，J =7.4Hz，2H),7.:34-7.26(m,甜），7.21 (tJ = 7.7Hz，2H) ,7.11 (tJ = 7.3Hz，lH).
[0034] 實施例5 2-(4-氯苯基)-3-(苯硫基)苯并巧喃-6-簇酸
[0035]
[0036] 在一個25mLS 口瓶內(nèi)，加入D-2(268mg，Immol)，（264mg，Immol)，然后加入Cs2C〇3 (652111旨，21]11]1〇1)，二苯基二硫酸（109111旨，0.51]11]1〇1)，維生素816(30.9111旨，0.31]11]1〇1)，艦化亞銅 (19mg，0.1 mmoI)，對氯苯乙烘（132mg，ImmoI)，5血DMF，在氮氣的保護下，于100°C的油浴中 反應2