一種鹽酸阿考替胺的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種新的制備鹽酸阿考替胺(Acotiamide hydrochloride)的方法。該制備方法包括如下步驟：(1)取2?[N?(2,4,5?三甲氧基苯甲?；?氨基]?4?乙氧基羰基?1,3?噻唑(式Ⅰ化合物)、二正丁胺、N,N?二甲基甲酰胺反應(yīng)得到2?[N?(2?羥基?4,5?二甲氧基苯甲酰基)氨基]?4?(乙氧基羰基)?1,3?噻唑(式Ⅱ化合物)粗品；(2)將步驟(1)制得的式Ⅱ化合物粗品，加入N,N?二甲基甲酰胺和乙酸的混合溶劑中制得式Ⅱ化合物；(3)將上述式Ⅱ化合物與N,N?二異丙基乙二胺反應(yīng)制得紅棕色黏稠狀液體；(4)加入乙醇、濃鹽酸，反應(yīng)得到鹽酸阿考替胺粗品；(5)鹽酸阿考替胺粗品經(jīng)重結(jié)晶得到精制的鹽酸阿考替胺。該方法具有節(jié)能環(huán)保、生產(chǎn)成本低、產(chǎn)品質(zhì)量高的優(yōu)點(diǎn)。
【專利說明】
-種鹽酸阿考替胺的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種藥物制備方法，具體設(shè)及一種鹽酸阿考替胺的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸阿考替胺，化學(xué)名：N-2-[(雙異丙基氨基）乙基]-2-[(2-徑基-4,5-二甲氧基 苯甲酯)氨基]嚷挫-4-甲酯胺鹽酸鹽S水合物，CAS: 773092-05-0，結(jié)構(gòu)式如下：
[0003]
[0004] 鹽酸阿考替胺(Z-338)是由日本澤里(Zeria)新藥株式會(huì)社原研的一種新型M1、M2 受體括抗劑，于2013年2月在日本被批準(zhǔn)用于治療功能性消化不良(FD)，主要用于改善胃動(dòng) 力障礙、胃排空延遲，從而改善FD癥狀，包括餐后飽脹、上腹脹、早飽等。
[0005] 專利(CN101006040B)的制備方法中基-4,5-二甲氧基苯甲酸與亞憐酸S苯 醋為原料，W甲苯為溶劑，W濃硫酸作為催化劑回流反應(yīng)，得到中間體2-徑基-4,5-二甲氧 基苯甲酸苯醋。之后將上述中間體與2-氨基嚷挫-4-甲酸甲醋置于甲苯中，加入=苯基棚酸 醋反應(yīng)，經(jīng)后處理得到2-[(2-徑基-4,5-二甲氧基苯甲酯)氨基]-1,3-嚷挫-4-簇酸甲醋，最 后與N，N-二異丙基乙二胺在甲苯中反應(yīng)后成鹽制得。該方法操作較煩，且需要加入S苯基 棚酸醋作為反應(yīng)助劑，此試劑價(jià)格貴，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0006] 專利申請(qǐng)(CN201210145398.9W 及CN201210145399.3)的制備方法 基-4,5- 二甲氧基苯甲酸為原料與光氣、雙光氣或S光氣在化晚催化下反應(yīng)得到中間體6,7-二甲氧 基-苯并[d][l，3]二嗯締-2,4-二酬(步驟1)，之后直接與2-氨基嚷挫-4-甲酸甲（乙）醋反應(yīng) 得到2-[(2-徑基-4,5-二甲氧基苯甲酯)氨基]-1,3-嚷挫-4簇基甲（乙）醋（步驟2)，隨后其 與N，N-二異丙基乙二胺反應(yīng)后與HCl成鹽制得。該方法步驟1中采用的光氣、雙光氣劇毒，在 工業(yè)使用中具有較大的危險(xiǎn)性，并且反應(yīng)時(shí)低溫控制較為嚴(yán)格，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0007] 專利(CN1084739C)的制備方法中，2-陽-(2-徑基-4,5-二甲氧基苯甲酯基)氨基]- 4-(乙氧基幾基)-1,3-嚷挫采用1,4-二嗯燒重結(jié)晶，而1,4-二嗯燒是二類的溶劑，對(duì)環(huán)境污 染比較大；通過試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)1,4-二嗯燒對(duì)2-[N-(2-^基-4,5-二甲氧基苯甲酯基）氨基]-4- (乙氧基幾基)-1,3-嚷挫不能完全溶解，得到中間體2為黃褐色，因此不適合做重結(jié)晶的溶 劑;在合成阿考替胺粗品的步驟中，由于采用的溶劑為對(duì)環(huán)境有污染的N，N-二甲基乙酷胺， 導(dǎo)致未反應(yīng)完全的N，N-二異丙基乙二胺無法回收;且反應(yīng)的溫度較高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。 [000引專利(CN1063442C)的制備方法中，2-[N-(2,4,5-S甲氧基苯甲酯基)氨基]-4-(乙 氧基幾基)-1,3-嚷挫在化晚鹽酸鹽和化晚存在的情況發(fā)生去甲基化反應(yīng)，然后用醋酸重結(jié) 晶，得到2-陽-(2-徑基-4,5-二甲氧基苯甲酯基)氨基]-4-化氧基幾基)-1,3-嚷挫，再與N， N-二異丙基乙二胺反應(yīng)得到阿考替胺，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，醋酸對(duì)2-陽-(2-徑基-4,5-二甲氧基苯 甲酯基)氨基]-4-化氧基幾基)-1,3-嚷挫不能完全溶解，因此得到中間體2為黃褐色，而且 該方法操作繁瑣，成本較高，只適用于制備化合物，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0009] 專利(CN102040515A、CN103237781A、CN103387552A)的制備方法中，W4,5-二甲氧 基-2酸為起始原料合成2-陽-(2-徑基-4,5-二甲氧基苯甲酯基)氨基]-4-(乙氧基幾基)-1， 3-嚷挫，采用甲苯或1,4-二嗯燒做溶劑，由于甲苯和1,4-二嗯燒為二類溶劑，且甲苯中可能 含有一類溶劑苯，所W對(duì)環(huán)境污染比較大;在形成鹽酸阿考替胺時(shí)，采用的溶劑為價(jià)格較高 的異丙醇，成本較高，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中的不足，本發(fā)明提供了一種新的鹽酸阿考替胺制備方法，該方法 具有節(jié)能環(huán)保、生產(chǎn)成本低、產(chǎn)品質(zhì)量高的優(yōu)點(diǎn)。
[0011] 具體地，本發(fā)明提供的鹽酸阿考替胺的制備方法，包括如下步驟：
[0012] (1)取2-化-(2,4,5-立甲氧基苯甲酯基)氨基]-4-乙氧基幾基-1,3-嚷挫試I化合 物）lmol、二正下胺3mol、N，N-二甲基甲酯胺2V/W(式I化合物），攬拌回流（153°C)反應(yīng)(她）； 冷卻至室溫，加入10%鹽酸水溶液，析出灰白色固體，攬拌(4h)后，離屯、，水洗涂濾餅;在80 °C~90°C，-0.095Mpa下，干燥得到2-陽-(2-徑基-4，5-二甲氧基苯甲酯基)氨基]-4-(乙氧 基幾基)-1，3-嚷挫(式n化合物)粗品，收率達(dá)到83%-88% ;
[0013] 式I化合物結(jié)構(gòu)式：
[0014]
[0015]
[0016]
[0017] U W守步磯U順巧的A 11化甘物粗品，加入N，N-二甲基甲酯胺和乙酸的混合溶 劑，加熱至完全溶解，加入活性碳，在此溫度下攬拌(30分鐘）；過濾，濾液攬拌自然冷卻析 晶，離屯、，在80°C~90°C，-0.095Mpa下，干燥得到2-[N-(2-徑基-4，5-二甲氧基苯甲酯基)氨 基]-4-(乙氧基幾基)-1，3-嚷挫(式n化合物川欠率達(dá)到81 %-89%，純度為99.05-99.8%。 [001引 （3)取N，N-二異丙基乙二胺，加熱至70°C~75°C，（在3小時(shí)內(nèi)）分四批加入上述式 n化合物，升溫至95°C~105°C，攬拌（IOh)后，冷卻至30°C，得到紅棟色黏稠狀液體。
[0019] (4)向上述液體中加入乙醇，攬拌（化），溶解得到深棟色溶液，繼續(xù)加入乙醇，滴加 濃鹽酸，控制內(nèi)溫不超過50°C，攬拌(5h)，析出白色固體，靜置(Ih)，離屯、得到鹽酸阿考替胺 粗品。
[0020] (5)將步驟(4)制得的鹽酸阿考替胺粗品，加入一定比例的乙醇和水的混合溶劑， 加熱攬拌完全溶解，加入活性碳，熱過濾，濾液自然降溫，待析出白色固體后，離屯、，得到精 制后的鹽酸阿考替胺，純度為99.94-99.99%。
[0021] 所述步驟(2)中，混合溶劑的N，N-二甲基甲酯胺與乙酸的體積比為1:99~99:1;優(yōu) 選1:2~20:1;最優(yōu)選10:1。
[0022] 所述步驟(3)采用無溶劑反應(yīng)。
[0023] 所述步驟(4)中，濃鹽酸的氯化氨濃度為36%。
[0024] 所述步驟(1)-(4)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行。
[0025] 所述步驟(5)中，混合溶劑的乙醇與水的體積比為1:9~9:1;優(yōu)選4:1。
[00%]在現(xiàn)有技術(shù)中，2-[N-(2-^基-4,5-二甲氧基苯甲酯基)氨基]-4-(乙氧基幾基)- 1，3-嚷挫(式n化合物)進(jìn)行重結(jié)晶純化時(shí)，不能完全溶解或者消耗大量的溶劑，導(dǎo)致無法 去除式n化合物的顏色或者導(dǎo)致產(chǎn)率降低，因此發(fā)明人開發(fā)了 N，N-二甲基甲酯胺和乙酸組 成的混合溶劑，使式n化合物在進(jìn)行重結(jié)晶純化時(shí)完全溶解在所述混合溶劑中，并加入活 性碳進(jìn)行脫色過濾，得到白色高純度的式n化合物，其純度可W達(dá)到99.8%，其中所述混合 溶劑中的N，N-二甲基甲酯胺與乙酸的體積比為1:99~99:1;優(yōu)選1:2~20:1;更優(yōu)選10:1。 [0027] 而且在現(xiàn)有技術(shù)中，N，N-二異丙基乙二胺和2-[N-(2-^基-4,5-二甲氧基苯甲酯 基)氨基]-4-(乙氧基幾基)-1,3-嚷挫在有機(jī)溶媒中反應(yīng)，導(dǎo)致過多污染物的排放；因此本 發(fā)明采用將二者直接進(jìn)行反應(yīng)，不使用溶媒的方法，具有節(jié)能環(huán)保的優(yōu)點(diǎn)。其中N，N-二異丙 基乙二胺與2-[N-(2-^基-4,5-二甲氧基苯甲酯基)氨基]-4-(乙氧基幾基)-1,3-嚷挫的摩 爾比大于2:1;優(yōu)選3:1。
[00%]本發(fā)明在生成阿考替胺之后，可W采用減壓蒸饋或者直接蒸饋的方式，回收N，N- 二異丙基乙二胺;也可W直接加入乙醇和鹽酸成鹽。
[0029] 在鹽酸阿考替胺的精制的過程中，文獻(xiàn)采用異丙醇和鹽酸，由于異丙醇的沸點(diǎn)為 82.6°C，而乙醇沸點(diǎn)為78.4°C，在回收溶劑時(shí)，乙醇消耗的能耗明顯減少，且乙醇的價(jià)格比 異丙醇便宜，可W降低生產(chǎn)成本;采用乙醇取代異丙醇或者甲醇，還可W降低溶媒的毒性； 采用乙醇和水混和精制的方法，得到產(chǎn)品的純度比異丙醇要高。
[0030] 此外，本發(fā)明還提供了鹽酸阿考替胺粗品的精制方法，包括如下步驟：
[0031] (1)將2-[N-(2-^基-4,5-二甲氧基苯甲酯基)氨基]-4-(乙氧基幾基)-1,3-嚷挫 (式n化合物)粗品：
[0032] 式II化合物結(jié)構(gòu)式：
[0033]
[0034] 加入N，N-二甲基甲酯胺和乙酸的混合溶劑，加熱至完全溶解，加入活性碳，在此溫 度下攬拌;過濾，濾液攬拌自然冷卻析晶，離屯、，在80°C~90°C，-0.095Mpa下，干燥得到2-
[N-(2-^基-4,5-二甲氧基苯甲酯基)氨基]-4-(乙氧基幾基)-1,3-嚷挫（式n化合物），純 度為99.05-99.8%。
[0035] (2)取N，N-二異丙基乙二胺，加熱至70°C~75°C，（在3小時(shí)內(nèi)）分四批加入上述式 n化合物，升溫至95°C~105°C，攬拌（IOh)后，冷卻至30°C，得到紅棟色黏稠狀液體。
[0036] (3)向上述液體中加入乙醇，攬拌（化），溶解得到深棟色溶液，繼續(xù)加入乙醇，滴加 濃鹽酸，控制內(nèi)溫不超過50°C，攬拌(5h)，析出白色固體，靜置(Ih)，離屯、得到鹽酸阿考替胺 粗品。
[0037] (4)將步驟(4)制得的鹽酸阿考替胺粗品，加入一定比例的乙醇和水的混合溶劑， 加熱攬拌完全溶解，加入活性碳，熱過濾，濾液自然降溫，待析出白色固體后，離屯、，得到精 制后的鹽酸阿考替胺，純度為99.94-99.99%。
[0038] 上述混合溶劑的N，N-二甲基甲酯胺與乙酸的體積比為1:99~99:1;優(yōu)選1: 2~20: 1;最優(yōu)選10:1。
[0039] 所述步驟(3)中，濃鹽酸的氯化氨濃度為36%。
[0040] 所述步驟(2)-(3)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行。
[0041] 所述步驟(4)中，混合溶劑的乙醇與水的體積比為1:9~9:1;優(yōu)選4:1。
【具體實(shí)施方式】
[0042] 下面將結(jié)合本發(fā)明實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的的技術(shù)方案進(jìn)行詳細(xì)的說明，但如下實(shí)施例 僅是用W理解本發(fā)明，而不能限制本發(fā)明，本發(fā)明可W由權(quán)利要求限定和覆蓋的多種不同 方式實(shí)施。
[0043] 實(shí)施例1
[0044]
[0045] 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向20L反應(yīng)蓋中加入2-陽-(2,4,5-S甲氧基苯甲酯基)氨基]-4-乙 氧基幾基-1,3-嚷挫（式I化合物，2kg)，二正下胺2.12kg，N，N-二甲基甲酯胺化，攬拌回流 (153 °C )反應(yīng)化。冷卻至室溫，加入10 %鹽酸水溶液13.9kg，灰白色固體析出，攬拌4h后，離 屯、，化水洗涂濾餅;在80°C~90°C，-0.095Mpa下，干燥得到2-[N-(2-徑基-4，5-二甲氧基苯 甲酯基）氨基]-4-(乙氧基幾基）-1,3-嚷挫（式n化合物）粗品1.7kg，收率88%，純度 99.55%。
[0046] 上述步驟所制備的式n化合物的核磁共振氨譜數(shù)據(jù)解析如下：
[0047] 51.31ppm(t,3H),53.78ppm(s,3H),53.83ppm(s,3H),
[004引 M.30ppm(q，2H)，S6.62ppm(S，IH)，S7.65ppm(S，IH)，
[0049] S8.1：3ppm(s，lH)，Sll.7^pm(s，lH)，Sl2.4^pm(s，lH)，
[0050] 上述內(nèi)容可見，樣品經(jīng)核磁共振氨譜證實(shí)樣品的結(jié)構(gòu)與2-[N-(2-^基-4,5-二甲 氧基苯甲酯基)氨基]-4-(乙氧基幾基)-1,3-嚷挫(式n化合物）的結(jié)構(gòu)相符，符合式n化合 物的結(jié)構(gòu)特征。
[0051]在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向20L反應(yīng)蓋中加入式n化合物粗品1.化g，N，N-二甲基甲酯胺 5.6L，乙酸0.56L，加熱至完全溶解，然后加入0.1kg活性碳，在此溫度下攬拌30分鐘;過濾， 濾液攬拌自然冷卻析晶，離屯、，在80°C~90°C，-0.095Mpa下，干燥得到2-[N-(2-^基-4，5- 二甲氧基苯甲酯基)氨基]-4-(乙氧基幾基)-1，3-嚷挫(式n化合物）1.5kg，收率89 %，純度 為 99.8%。 「AACO1
[0化3] 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向20L反應(yīng)蓋中加入N，N-二異丙基乙二胺1.53化g，加熱至7(TC~ 75°C，然后在3小時(shí)內(nèi)分四批加入1.5kg的式n化合物(0.4+0.4+0.4+0.3kg)，然后升溫至95 °C~105°C，攬拌1化后，冷卻至30°C，得到紅棟色黏稠狀液體。向上述液體中加入2.3化乙 醇，攬拌化，溶解得到深棟色溶液，繼續(xù)加入6.化乙醇，然后滴加2.16kg濃鹽酸(36%)，控制 內(nèi)溫不超過50°C，攬拌化，析出白色固體，靜置化，離屯、得到鹽酸阿考替胺粗品1.9kg。
[0054]在20L反應(yīng)蓋中，加入1.化g鹽酸阿考替胺粗品，乙醇（13.化)和水(3.3L)，升溫至 80°C~90°C，攬拌溶解后，得到棟色溶液，加入活性碳lOOg，熱過濾，濾液自然降溫，待析出 白色固體后，離屯、，得到精制的鹽酸阿考替胺1.化g，純度為99.99%。
[0化5] 實(shí)施例2
[0056] 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向20L反應(yīng)蓋中加入2-陽-(2,4,5-S甲氧基苯甲酯基)氨基]-4-乙 氧基幾基-1,3-嚷挫（式I化合物，2kg)，二正下胺2.12kg，N，N-二甲基甲酯胺化，攬拌回流 (153 °C )反應(yīng)化。冷卻至室溫，加入10 %鹽酸水溶液13.9kg，灰白色固體析出，攬拌4h后，離 屯、，化水洗涂濾餅。在80°C，-0.095Mpa下，干燥得到2-陽-(2-徑基-4，5-二甲氧基苯甲酯基） 氨基]-4-(乙氧基幾基)-1，3-嚷挫(式n化合物)粗品1.化g，收率84.6 %。
[0057] 上述步驟所制備的式n化合物的核磁共振氨譜數(shù)據(jù)解析如下：
[0化引 S1.3：3ppm( t，3H)，的.76ppm(S，3H)，的.82ppm(S，3H)，
[0059] 54.28ppm(q,2H),56.61ppm(s,IH),5?.63ppm(s,IH),
[0060] S8.1^pm(s，lH)，Sll.71ppm(s，lH)，Sl2.45ppm(s，lH)，
[0061] 上述內(nèi)容可見，樣品經(jīng)核磁共振氨譜證實(shí)樣品的結(jié)構(gòu)與2-[N-(2-^基-4,5-二甲 氧基苯甲酯基)氨基]-4-(乙氧基幾基)-1,3-嚷挫(式n化合物）的結(jié)構(gòu)相符，符合式n化合 物的結(jié)構(gòu)特征。
[0062] 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向20L反應(yīng)蓋中加入式n化合物粗品1.化g，N，N-二甲基甲酯胺 2.05L，乙酸4.1L，加熱至完全溶解，然后加入0.1kg活性碳，在此溫度下攬拌30分鐘;過濾， 濾液攬拌自然冷卻析晶，離屯、，在80°C，-0.095Mpa下，干燥得到1.34kg的2-[N-(2-^基-4， 5-二甲氧基苯甲酯基)氨基]-4-(乙氧基幾基)-1,3-嚷挫（式n化合物），收率83.9%，純度 為99.:34%。
[0063] 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向20L反應(yīng)蓋中加入N，N-二異丙基乙二胺1.53化g，加熱至70°C，然 后在3小時(shí)內(nèi)分四批加入1.34kg的式n化合物(0.3+0.3+0.4+0.34kg)，然后升溫至95°C，攬 拌1化后，冷卻至30°C，得到紅棟色黏稠狀液體。向上述液體中加入2.3化乙醇，攬拌化，溶解 得到深棟色溶液，繼續(xù)加入6.化乙醇，然后滴加2.16kg濃鹽酸（36%)，控制內(nèi)溫不超過50 °C，攬拌化，析出白色固體，靜置化，離屯、得到鹽酸阿考替胺粗品1.65kg。
[0064] 在20L反應(yīng)蓋中，加入1.65kg鹽酸阿考替胺粗品，乙醇（9.9L)和水（1. 1L)，升溫至 80°C，攬拌溶解后，得到棟色溶液，加入活性碳lOOg，熱過濾，濾液自然降溫，待析出白色固 體后，離屯、，得到精制的鹽酸阿考替胺1.17kg，純度為99.94%。
[00化]實(shí)施例3
[0066] 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向20L反應(yīng)蓋中加入2-陽-(2,4,5-S甲氧基苯甲酯基)氨基]-4-乙 氧基幾基-1,3-嚷挫（式I化合物，2kg)，二正下胺2.12kg，N，N-二甲基甲酯胺化，攬拌回流 (153 °C )反應(yīng)化。冷卻至室溫，加入10 %鹽酸水溶液13.9kg，灰白色固體析出，攬拌4h后，離 屯、，化水洗涂濾餅。在84°C，-0.095Mpa下，干燥得到2-陽-(2-徑基-4,5-二甲氧基苯甲酯基） 氨基]-4-(乙氧基幾基)-1,3-嚷挫(式n化合物)粗品1.65kg，收率86%。
[0067] 上述步驟所制備的式n化合物的核磁共振氨譜數(shù)據(jù)解析如下：
[006引 S1.34ppm(t，3H)，的.77ppm(S，3H)，的.81ppm(S，3H)，
[0069] M. 3^pm(q，2H)，S6.63ppm(S，1H)，S7.62ppm(S，1H)，
[0070] S8.11ppm(s，lH)，Sll.7：3ppm(s，lH)，Sl2.4：3ppm(s，lH)，
[0071] 上述內(nèi)容可見，樣品經(jīng)核磁共振氨譜證實(shí)樣品的結(jié)構(gòu)與2-[N-(2-^基-4,5-二甲 氧基苯甲酯基)氨基]-4-(乙氧基幾基)-1,3-嚷挫(式n化合物）的結(jié)構(gòu)相符，符合式n化合 物的結(jié)構(gòu)特征。
[0072] 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向20L反應(yīng)蓋中加入式n化合物粗品1.65kg，N，N-二甲基甲酯胺 5.87L，乙酸0.29L，加熱至完全溶解，然后加入0.1 kg活性碳，在此溫度下攬拌30分鐘;過濾， 濾液攬拌自然冷卻析晶，離屯、，在80°C，-0.095Mpa下，干燥得到1.44kg的2-[N-(2-^基-4， 5-二甲氧基苯甲酯基)氨基]-4-(乙氧基幾基)-1,3-嚷挫（式n化合物），收率87.2%，純度 為 99.6%。
[0073] 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向20L反應(yīng)蓋中加入N，N-二異丙基乙二胺1.53化g，加熱至72°C，然 后在3小時(shí)內(nèi)分四批加入1.44kg的式n化合物(0.3+0.3+0.4+0.44kg)，然后升溫至99°C，攬 拌1化后，冷卻至30°C，得到紅棟色黏稠狀液體。向上述液體中加入2.3化乙醇，攬拌化，溶解 得到深棟色溶液，繼續(xù)加入6.化乙醇，然后滴加2.16kg濃鹽酸（36%)，控制內(nèi)溫不超過50 °C，攬拌化，析出白色固體，靜置化，離屯、得到鹽酸阿考替胺粗品1.70kg。
[0074] 在20L反應(yīng)蓋中，加入1.70kg鹽酸阿考替胺粗品，乙醇（1. 1L)和水(9.9L)，升溫至 80°C，攬拌溶解后，得到棟色溶液，加入活性碳lOOg，熱過濾，濾液自然降溫，待析出白色固 體后，離屯、，得到精制的鹽酸阿考替胺1.25kg，純度為99.95%。
[00巧]實(shí)施例4
[0076]在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向20L反應(yīng)蓋中加入2-陽-(2,4,5-S甲氧基苯甲酯基)氨基]-4-乙 氧基幾基-1,3-嚷挫（式I化合物，2kg)，二正下胺2.12kg，N，N-二甲基甲酯胺化，攬拌回流 (153 °C )反應(yīng)化。冷卻至室溫，加入10 %鹽酸水溶液13.9kg，灰白色固體析出，攬拌4h后，離 屯、，化水洗涂濾餅。在88°C，-0.095Mpa下，干燥得到2-陽-(2-?基-4,5-二甲氧基苯甲酯基） 氨基]-4-(乙氧基幾基)-1，3-嚷挫(式n化合物)粗品1.化g，收率84.6 %。
[0077]上述步驟所制備的式n化合物的核磁共振氨譜數(shù)據(jù)解析如下：
[007引 S1.30ppm(t，3H)，的.73ppm(S，3H)，的.84ppm(S，3H)，
[0079] 54.31ppm(q,2H),56.64ppm(s,lH),57.64ppm(s,lH),
[0080] S8.1：3ppm(s，lH)，Sll.7^pm(s，lH)，Sl2.41ppm(s，lH)，
[0081] 上述內(nèi)容可見，樣品經(jīng)核磁共振氨譜證實(shí)樣品的結(jié)構(gòu)與2-[N-(2-^基-4,5-二甲 氧基苯甲酯基)氨基]-4-(乙氧基幾基)-1,3-嚷挫(式n化合物）的結(jié)構(gòu)相符，符合式n化合 物的結(jié)構(gòu)特征。
[0082] 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向20L反應(yīng)蓋中加入式n化合物粗品1.化g，N，N-二甲基甲酯胺 0.06L，乙酸5.化，加熱至完全溶解，然后加入0.1kg活性碳，在此溫度下攬拌30分鐘;過濾， 濾液攬拌自然冷卻析晶，離屯、，在80°C，-0.095Mpa下，干燥得到1.3kg的2-陽-(2-徑基-4，5- 二甲氧基苯甲酯基)氨基]-4-化氧基幾基)-1,3-嚷挫(式n化合物），收率82.3%，純度為 99.2%。
[0083] 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向20L反應(yīng)蓋中加入N，N-二異丙基乙二胺1.53化g，加熱至74°C，然 后在3小時(shí)內(nèi)分四批加入1.3kg的式n化合物(0.3+0.3+0.3+0.4kg)，然后升溫至102°C，攬 拌1化后，冷卻至30°C，得到紅棟色黏稠狀液體。向上述液體中加入2.3化乙醇，攬拌化，溶解 得到深棟色溶液，繼續(xù)加入6.化乙醇，然后滴加2.16kg濃鹽酸（36%)，控制內(nèi)溫不超過50 °C，攬拌化，析出白色固體，靜置化，離屯、得到鹽酸阿考替胺粗品1.53kg。
[0084] 在20L反應(yīng)蓋中，加入1.53kg鹽酸阿考替胺粗品，乙醇（13.化)和水(3.3L)，升溫至 80°C，攬拌溶解后，得到棟色溶液，加入活性碳lOOg，熱過濾，濾液自然降溫，待析出白色固 體后，離屯、，得到精制的鹽酸阿考替胺1.34kg，純度為99.97%。
[0085] 實(shí)施例5
[0086] 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向20L反應(yīng)蓋中加入2-陽-(2,4,5-S甲氧基苯甲酯基)氨基]-4-乙 氧基幾基-1,3-嚷挫（式I化合物，2kg)，二正下胺2.12kg，N，N-二甲基甲酯胺化，攬拌回流 (153 °C )反應(yīng)化。冷卻至室溫，加入10 %鹽酸水溶液13.9kg，灰白色固體析出，攬拌4h后，離 屯、，化水洗涂濾餅。在90°C，-0.095Mpa下，干燥得到2-陽-(2-徑基-4，5-二甲氧基苯甲酯基） 氨基]-4-(乙氧基幾基)-1,3-嚷挫(式n化合物)粗品1.59kg，收率83%。
[0087] 上述步驟所制備的式n化合物的核磁共振氨譜數(shù)據(jù)解析如下：
[008引 Sl.28ppm(t，3H)，的.71ppm(S，3H)，的.80ppm(S，3H)，
[0089] M.30ppm(q，2H)，S6.60ppm(S，1H)，S7.60ppm(S，1H)，
[0090] 58.15ppm(s,lH),5ll.71ppm(s,lH),5l2.44ppm(s,lH),
[0091] 上述內(nèi)容可見，樣品經(jīng)核磁共振氨譜證實(shí)樣品的結(jié)構(gòu)與2-[N-(2-^基-4,5-二甲 氧基苯甲酯基)氨基]-4-(乙氧基幾基)-1,3-嚷挫(式n化合物）的結(jié)構(gòu)相符，符合式n化合 物的結(jié)構(gòu)特征。
[0092] 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向20L反應(yīng)蓋中加入式n化合物粗品1.59kg，N，N-二甲基甲酯胺 5.6L，乙酸0.06L，加熱至完全溶解，然后加入0.1kg活性碳，在此溫度下攬拌30分鐘;過濾， 濾液攬拌自然冷卻析晶，離屯、，在90°C，-0.095Mpa下，干燥得到1.3kg的2-陽-(2-徑基-4，5- 二甲氧基苯甲酯基）氨基]-4-(乙氧基幾基）-1,3-嚷挫（式n化合物），收率81%，純度為 99.05%。
[0093] 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向20L反應(yīng)蓋中加入N，N-二異丙基乙二胺1.53化g，加熱至75°C，然 后在3小時(shí)內(nèi)分四批加入1.3kg的式n化合物(0.3+0.3+0.3+0.4kg)，然后升溫至105°C，攬 拌1化后，冷卻至30°C，得到紅棟色黏稠狀液體。向上述液體中加入2.3化乙醇，攬拌化，溶解 得到深棟色溶液，繼續(xù)加入6.化乙醇，然后滴加2.16kg濃鹽酸（36%)，控制內(nèi)溫不超過50 °C，攬拌化，析出白色固體，靜置化，離屯、得到鹽酸阿考替胺粗品1.43kg。
[0094] 在20L反應(yīng)蓋中，加入1.23kg鹽酸阿考替胺粗品，乙醇（13.化)和水(3.3L)，升溫至 90°C，攬拌溶解后，得到棟色溶液，加入活性碳lOOg，熱過濾，濾液自然降溫，待析出白色固 體后，離屯、，得到精制的鹽酸阿考替胺1.07kg，純度為99.96%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種鹽酸阿考替胺的制備方法，其特征在于，該制備方法包括如下步驟： (1) 取2-[^(2,4,5-三甲氧基苯甲?；?氨基]-4-乙氧基羰基-1，3-噻唑(式1化合物）、 二正丁胺、N，N-二甲基甲酰胺，攪拌回流（153°C)反應(yīng)8h;冷卻至室溫，加入10%鹽酸水溶 液，析出灰白色固體，攪拌4h后，離心，水洗滌濾餅;在80°C~90°C，-0.095Mpa下，干燥得到 2-[N-(2-羥基-4，5-二甲氧基苯甲?；?氨基]-4-(乙氧基羰基)-1，3-噻唑(式Π 化合物)粗 品。 (2) 將步驟（1)制得的式Π 化合物粗品，加入N，N-二甲基甲酰胺和乙酸的混合溶劑，加 熱至完全溶解，加入活性碳，在此溫度下攪拌30分鐘;過濾，濾液攪拌自然冷卻析晶，離心， 在80 °C~90°C，-0.095Mpa下，干燥得到2-[N-( 2-羥基-4，5-二甲氧基苯甲?；?氨基]-4-(乙氧基羰基)-1，3-噻唑(式Π 化合物）。 (3) 取N，N-二異丙基乙二胺，加熱至70°C~75°C，在3小時(shí)內(nèi)分四批加入上述式Π 化合 物，升溫至95°C~105°C，攪拌IOh后，冷卻至30°C，得到紅棕色黏稠狀液體。 (4) 向上述液體中加入乙醇，攪拌Ih，溶解得到深棕色溶液，繼續(xù)加入乙醇，滴加濃鹽 酸，控制內(nèi)溫不超過50°C，攪拌5h，析出白色固體，靜置lh，離心得到鹽酸阿考替胺粗品。 (5) 將步驟(4)制得的鹽酸阿考替胺粗品，加入一定比例的乙醇和水的混合溶劑，加熱 攪拌完全溶解，加入活性碳，熱過濾，濾液自然降溫，待析出白色固體后，離心，得到精制后 的鹽酸阿考替胺。2. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)中，混合溶劑的N，N-二甲基 甲酰胺與乙酸的體積比為1:99~99:1;優(yōu)選10:1。3. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(3)中N，N-二異丙基乙二胺與 2-[N-(2-羥基-4,5-二甲氧基苯甲?；?氨基]-4-(乙氧基羰基)-1，3_噻唑的摩爾比大于2: 1;優(yōu)選3:1。4. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(3)采用無溶劑反應(yīng)。5. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(3)反應(yīng)的加料溫度為70°C~ 75Γ。6. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(3)反應(yīng)的反應(yīng)溫度為95°C~ 105。。。7. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(1) 一 (4)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行。8. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(5)中，混合溶劑的乙醇與水的 體積比為1:9~9:1;優(yōu)選4:1。
【文檔編號(hào)】C07D277/56GK105924406SQ201610290666
【公開日】2016年9月7日
【申請(qǐng)日】2016年5月4日
【發(fā)明人】殷殿書, 孫立杰, 趙曉雷, 李彪, 吳楠, 張偉, 呂金偉, 張清江, 王春發(fā)
【申請(qǐng)人】河北國龍制藥有限公司