藥物組合物、制備及其用圖
【專利說明】藥物組合物、制備及其用途 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及包含⑴生物相容納米粒子和（ii)目標化合物的組合的藥物組合物， 所述藥物組合物要被施用至需要這種化合物的受試者，其中所述納米粒子增強了所述化合 物的功效。生物相容納米粒子的最長尺寸通常為約4~約500nm，并且其絕對表面電荷值為 至少 10mV(| 10mV|)。
[0002] 本發(fā)明還涉及用于將目標化合物施用于需要所述目標化合物的受試者中的這種 組合物，其中納米粒子和目標化合物在所述受試者中被有序施用，通常彼此相隔大于5分 鐘至約72小時。
[0003] 當與在以標準藥物劑量施用時由目標化合物誘導的藥物益處和毒性相比時，向受 試者組合且通常有序地施用生物相容納米粒子和目標化合物維持了所述目標化合物的藥 物（即治療、預防或診斷）益處，降低了其在所述受試者中的毒性，或者在毒性相等或降低 的情況下增加了藥物益處。
[0004] 與施用的化合物的標準藥物劑量相比時，本發(fā)明的藥物組合物通常允許降低至少 10%的所述化合物藥物劑量，同時在受試者的毒性相等、優(yōu)選毒性降低的情況下維持相同 的藥物益處，或同時在受試者的毒性相等或降低的情況下增加藥物益處。
【背景技術(shù)】
[0005] 為了保證安全性和療效，需要將治療化合物在需要的受試者中以最佳速率選擇性 地遞送至它們的靶位點。
[0006] 藥代動力學（pK)是致力于確定外部施用至生命有機體的物質(zhì)的結(jié)果的藥物學分 枝。這一確定包含在足夠長的時期內(nèi)測定全部主要組織中化合物濃度的步驟，優(yōu)選直到化 合物的清除。藥代動力學有必要有效地描述化合物在體內(nèi)的行為，包括其吸收和分布機制 以及其在有機體中的化學變化。可以使用各種程序擬合血液中的ΡΚ曲線，從而獲得定量 地描述身體如何處理所述化合物的關(guān)鍵ΡΚ參數(shù)。重要參數(shù)包括最大濃度（Cgx)、半衰期 (t1/2)、清除率、曲線下面積（AUC)、和平均駐留時間（MRT)即化合物留在有機體中的平均時 間。當觀察到化合物制劑的血液循環(huán)延長時，其通常伴有t1/2增加、清除率降低、AUC增加和 MRT增加。pK數(shù)據(jù)經(jīng)常被用于確定維持所需血液濃度的最佳劑量和給藥方案，以便以最低 的副反應提高療法的功效。此外，如技術(shù)人員所公知的，通常對于游離藥物，在大多數(shù)情況 下化合物的血液濃度與其療效和毒性相關(guān)聯(lián)。
[0007] 治療以及預防性化合物的物理-化學性質(zhì)對于它們在身體中的藥代動力學和代 謝結(jié)果有著重大影響。因此，當設計這種化合物時，關(guān)鍵是選擇合適的物理-化學性質(zhì)。然 而，因為化合物不總是由有機體本身內(nèi)源性地提供并通常由外部進行施用，所以必須對其 生物分布性質(zhì)進行優(yōu)化，以便匹配且優(yōu)選優(yōu)化其所需的藥理作用。
[0008] 已經(jīng)探索了幾種方法來優(yōu)化化合物向其靶位點的遞送。一種策略是設計具有隱形 性能的治療化合物，以延長其血液半衰期并且因此提高其向靶位點的積聚。一個有利的方 法是將聚乙二醇（PEG)共價連接至治療化合物，其已經(jīng)證實提高循環(huán)化合物的體內(nèi)半衰期 (t1/2)，體內(nèi)半衰期增加的水平部分地根據(jù)化合物的性質(zhì)和根據(jù)包衣的性質(zhì)而變化。另外， 已經(jīng)開發(fā)了藥物載體如脂質(zhì)體、乳劑或膠團以通過修飾它們在受體者身體中的生物分布性 質(zhì)來提高藥物的治療療效。
[0009] 然而，治療化合物的生物分布缺乏選擇性仍是一個問題。目前為止，差的藥代動力 學和高毒性是治療藥物開發(fā)失敗的重要原因。
[0010] 作為一個實例，在癌癥治療的情況下，為了殺死癌細胞而有意抑制身體的重要功 能會導致正常細胞中靶點命中或機理命中毒性，并且臨床醫(yī)師必須依賴于腫瘤與正常組織 之間劑量-響應和治療化合物分布的差異以找出可行的治療窗。值得注意的是，由于藥物 誘導的肝中細胞損傷的直接和間接的機制，肝毒性仍是從藥物開發(fā)和臨床使用中撤銷藥物 的主要原因。
[0011] 為納米粒子化合物如藥物載體提出的一種方法[CriticalReviewsin TherapeuticDrugCarrierSystems(治療藥物載體系統(tǒng)的評論性綜述）11 (1):31-59 1994]是預注射一種假載體以使網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（RES)的吞噬能力降低、飽和、或甚至失活。 損傷或阻斷可與調(diào)理素分子的血漿水平降低有關(guān)。在施用測試粒子之前，特定試劑如脂肪 酸的烷基酯、硫酸葡聚糖、稀土元素的鹽（如GdCl3)、藥物載體、空白或膠囊的氯膦酸鹽的靜 脈內(nèi)施用，已被證明誘導了中等到大幅的庫普弗細胞（kupffercell)攝取的降低。
[0012] 例如，"Biomimeticamplificationofnanoparticlehomingtotumors(歸巢 至腫瘤的納米粒子的仿生擴增）"[PNAS2007]的作者報道了RES在清除他們的納米粒子 "CREKA-SPI0"中的作用。初始實驗顯示靜脈內(nèi)（IV)注射的"CREKA-SPI0"納米粒子并不 有效地累積在MDA-MB-435乳腺癌移植瘤中。相反，在RES組織中看到了高濃度的粒子。通 過用氯膦酸鹽脂質(zhì)體耗盡肝中的RES巨噬細胞，他們發(fā)現(xiàn)他們的粒子的半衰期延長了 5倍。 然而，氯膦酸鹽試劑誘導了來自肝和脾的巨噬細胞的凋亡，這被認為是總體有害的，因為巨 噬細胞耗盡增加了與免疫抑制和感染相關(guān)的風險。在第二個實驗中，作者測試了作為潛在 假粒子的用螯合Ni(II)包衣的脂質(zhì)體，假定氧化鐵和Ni(II)將吸引相似的血漿調(diào)理素，且 因此Ni脂質(zhì)體可在系統(tǒng)循環(huán)中耗盡它們。的確，靜脈內(nèi)（IV)注射的Ni脂質(zhì)體，不論是在 注射CREKA-SPI0納米粒子前5分鐘還是48小時進行施用，都允許納米粒子的血液半衰期 增加五倍。然而，在腫瘤小鼠中觀察到了造成死亡的高毒性。同樣測試了代替Ni脂質(zhì)體的 普通脂質(zhì)體。然而，盡管與所述Ni脂質(zhì)體相比降低了毒性，但普通脂質(zhì)體遠遠沒有Ni脂質(zhì) 體有效。的確，血液半衰期增加僅為約2倍。
[0013]W02005086639涉及通常在超聲或X射線暴露的情況下、或在磁共振成像（MRI)的 情況下、以及在治療的情況下選擇性地將所需試劑施用至受試者中靶位點的方法。所述方 法的目的是提高或保持目標試劑的功效，同時由于無活性假載體的共同施用而降低具體施 用的試劑的總劑量。
[0014] 所述發(fā)明采用了一種基于概率的方法。將非靶向無活性試劑（"無活性載體"）與 顯示相似物理特征的靶向目標試劑（以"活性組合物"存在）共施用（即"基本上同時"）， 以便促進靶向目標試劑避開RES系統(tǒng)，由此允許目標試劑在期望位點的攝取提高。這一方 法導致患者對目標試劑的更低暴露，結(jié)果導致所述目標試劑更低的每劑量成本?；钚越M合 物和無活性假載體的施用彼此在5分鐘內(nèi)、優(yōu)選彼此在2分鐘內(nèi)、或甚至更少。這一方法依 賴于大大過量的非靶向"載體"或"假"載體的存在，并且依賴于這一過量的假載體在存在 靶向期望位置的載體的情況下進行供應時將會與靶向目標試劑競爭被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)攝取 的概率。被RES捕獲的粒子的半衰期是劑量依賴性的，即隨著劑量增加粒子的循環(huán)半衰期 增加。與更高的劑量相關(guān)的更低的清除率被認為有利于保持總試劑的高濃度，從而允許降 低要施用的目標試劑的劑量。換句話講，根據(jù)W02005086639的作者，總試劑因其更高的總 體劑量而導致的增加的半衰期應該有益于靶向試劑。該方法所包含的要求是，活性試劑和 無活性試劑不論它們各自的組成如何，關(guān)于它們在RES中的清除率特性方面表現(xiàn)相似。
[0015] 在該方法中，需要無活性試劑與活性試劑的準-共同注射以增加存在于血液中的 試劑的總體量，并且因此延長它們的血液半衰期。這種明確依賴于基于概率的方法的策略 必須需要將活性試劑與靶向試劑關(guān)聯(lián)，以便于通過賦予所述活性試劑相比于無活性試劑的 優(yōu)勢來實現(xiàn)其在靶位點上的成功累積。此外，由于準-共同注射，所以根據(jù)活性組合物的預 期用途可能需要無活性載體的特定設計。
[0016] 由現(xiàn)有技術(shù)顯而易見并且盡管有著很長的藥物需求，對于因它們不可接受的毒性 或因它們不利的藥代動力學參數(shù)而不能在患者中有效使用的化合物（包括治療、預防以及 診斷化合物）的改進仍是一個問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0017] 本發(fā)明現(xiàn)在允許優(yōu)化目標化合物（本文中也簡稱為"所述化合物"）的功效，不論 其在治療、預防或診斷的情況中的預期用途是什么。本文中描述的組合物是（i)生物相容 納米粒子和（ii)至少一種目標化合物的組合，其優(yōu)化了所述至少一種目標化合物的藥代 動力學參數(shù)，并且結(jié)果上現(xiàn)在使得可以開發(fā)否則由于它們不可接受的毒性而不能開發(fā)的治 療化合物。
[0018] 本發(fā)明的典型組合物（本文中通常稱為"藥物組合物"）是如下的組合物，其包含 (i)生物相容納米粒子和（ii)至少一種化合物（"目標化合物"）的組合，其中生物相容納 米粒子的最長尺寸通常為約4nm~約500nm，并且生物相容納米粒子的絕對表面電荷值為 至少10mV。
[0019] 本發(fā)明的優(yōu)選客體是用于將目標藥物化合物施用于需要的受試者中的藥物組合 物，其中所述藥物組合物包含（i)生物相容納米粒子和（ii)目標藥物化合物的組合，其中 生物相容納