專利名稱：新型黃皮酰胺類化合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新型藥理活性的苯基和芐基取代的δ-丁內(nèi)酰胺(在下文稱為“黃皮酰胺”)的制備，包括這類化合物從蕓香科黃皮屬類植物分離，黃皮酰胺的某些衍生物及它們作為缺氧保護(hù)劑和抗健忘劑的應(yīng)用，本發(fā)明還涉及含有黃皮酰胺或其衍生物的藥物組合物以及它們的制備方法。
已有報導(dǎo)蕓香科非洲黃皮在非洲的某一地區(qū)作為草藥(I.Mester等人，Planta Medica 32(1)81，1977)。也有報導(dǎo)印度黃皮的粗提物對心血管有作用，并且從五葉黃皮中分離的兩個香豆素衍生物clausmarinsA和B具有解痙作用(Dhan Prakash等人，Phytochem.17，1194，1978；Aboo Shoeb等人，J.C.S.Chem.Commun.281，1978)。已從不同種屬的黃皮根、莖等中分離出了約50種組份。這些組份的大多數(shù)是香豆素、咔唑和萜烯的衍生物；據(jù)報導(dǎo)到目前為止僅有兩個直鏈羧酸酰胺存在于黃皮屬植物的葉中(S.R.Johns等人，Aust.J.Chem.20，2795，1967；Dhan Prakash等人，Indian J.Chem.Sect.B 19B(12)，1975)。
現(xiàn)已知榔色黃皮葉中含有一種具有δ-丁內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)的黃皮酰胺化合物，它含有一個苯基和一個芐基取代物，是以兩種立體異構(gòu)體存在的(“黃皮酰胺”和化合物(9))榔色黃皮葉中還含有一種在結(jié)構(gòu)上十分相近的二環(huán)丁內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)的黃皮酰胺化合物(化合物(0))。還發(fā)現(xiàn)，黃皮酰胺及其衍生物具有多種有價值的藥理性質(zhì)。化學(xué)衍生法和光譜數(shù)據(jù)已證實(shí)了這些化合物的結(jié)構(gòu)。
本發(fā)明提出具有下式的通式(I)化合物
式中，R為甲基；R1表示氫，或者與R3一起表示一個化學(xué)鍵；R2表示氫或者與R3一起表示氧；R3表示羥基、或與R1或R4一起表示一個化學(xué)鍵，或者與R2一起表示氧；R4是氫或與R3一起表示一個化學(xué)鍵；R5和R6各表示氫。
可以從榔色黃皮葉中分離出的上述化合物的結(jié)構(gòu)式如下
“黃皮酰胺”
化合物(9) 化合物(0)(X-射線結(jié)晶衍射證實(shí)了該立體化學(xué)結(jié)構(gòu))本發(fā)明提出了分離化合物(0)的方法，該方法包括下述步驟a)用沸水浸潤榔色黃皮的葉。
b)在濃縮的水提取液中加入稀酸(例如HCl)。
c)使上清液通過陽離子交換樹脂，最好為H型的樹脂。
d)用堿，最好是氨水來浸潤樹脂。
e)用有機(jī)溶劑，諸如醚類、三氯甲烷、二氯甲烷、C1-C6-醇的乙酸酯或C2-C6-酮，最好是用乙醚來提取該樹脂。
f)以三氯甲烷、二氯甲烷、乙醚或三氯甲烷/甲醇混合物作為洗脫劑，用二氧化硅或氧化鋁色譜法分離濃縮的提取物。
g)收集并濃縮其Rf值與化合物(0)相應(yīng)的洗脫液，(硅膠為吸附劑，氯仿為洗脫劑時，Rf＝0.8)。
本發(fā)明還提出分離化合物(9)的方法，該方法由下述步驟組成a)用沸水浸潤榔色黃皮的葉。
b)蒸發(fā)提取物中的水份并在稀酸(如鹽酸)中溶解殘留物。
c)使上清液通過陽離子交換樹脂，最好是H-型的樹脂。
d)用堿例如氨水來浸潤樹脂。
e)用有機(jī)溶劑，諸如醚類、三氯甲烷、二氯甲烷、C1-C6-醇的乙酸酯或C2-C6-酮來提取該樹脂。
f)在二氧化硅或氧化鋁上對濃縮的提取物進(jìn)行色譜分離，用三氯甲烷、二氯甲烷、乙醚或三氯甲烷/甲醇混合物作洗脫劑。
g)收集并濃縮其Rf值與化合物(9)(用硅膠吸附和氯仿洗脫時，Rf＝0.2)相應(yīng)的洗脫液(如通過薄層色譜監(jiān)測)。
用上述分離方法得到的粗產(chǎn)物最好在醇(例如甲醇或乙醇)中重結(jié)晶。
本發(fā)明還涉及含有通式(I)化合物作為有效成分的藥物組合物和藥劑以及制備這些組合物的方法。
本發(fā)明還提出將通式(I)的化合物用于治療缺氧癥和健忘癥。
在動物試驗(yàn)中，通式(I)的化合物具有顯著的保護(hù)大腦缺氧和抗健忘作用，該作用明顯強(qiáng)于2-吡咯烷酮乙酰胺(Piracetam)。2-吡咯烷酮乙酰胺(Piracetam)在結(jié)構(gòu)上最接近在大腦的治療和nootrpics領(lǐng)域內(nèi)的有關(guān)化合物。
2-吡咯烷酮乙酰胺(Piracetam)即使以高劑量施用于動物，它們的行為方面也不顯示任何重要改變。這種缺氧保護(hù)作用顯然不是由于一種非特異的鎮(zhèn)靜作用而引起的(后者因此而引起降低對氧的需求)。我們發(fā)現(xiàn)式(I)化合物的急性毒性是很低的。
本發(fā)明的藥物組合物可以制成油膏、膠體、糊劑、乳劑、噴霧劑(包括氣霧劑)，洗劑、乳濁液、溶液以及在水或非水稀釋劑中的乳劑活性成份、糖漿、顆粒劑或粉劑。
該組合物最好制成無菌等滲水溶液或制成含有單獨(dú)的或與稀釋劑混合的本發(fā)明的化合物的片劑、膠囊、藥丸和栓劑。
可以應(yīng)用到藥物組合物(例如制粒)中的適于應(yīng)形成片劑、糖衣丸、膠囊和藥丸的稀釋劑包括(a)填料，例如，淀粉、糖、硅酸；(b)粘合劑，例如，纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠和聚乙烯吡咯烷酮；(c)保濕劑，例如，甘油；(d)崩解劑，例如，瓊脂，碳酸鈣和碳酸氫鈉；(e)吸收促進(jìn)劑，例如，季銨鹽化合物；(f)表面活性劑，例如，鯨蠟醇；(g)吸附載體，例如，高嶺土和膨潤土；(h)潤滑劑，例如滑石粉，硬脂酸鈣和硬脂酸鎂和固態(tài)的聚乙烯乙二醇。
由本發(fā)明的藥用組合物制成的藥片、糖衣藥丸、膠囊和藥丸可以具有通常的包衣，包裹物和保護(hù)基質(zhì)，它們可以含有遮光劑?？蓪⑦@些藥劑制成其活性成份僅在或較好在腸道的特定部位釋放出來，并能持續(xù)一段時間。包衣、包裹物和保護(hù)基質(zhì)可以用聚合材料和石蠟來制備。
藥物的組份也可以與一個或多個上述稀釋劑一起制成微囊的形式。
上述藥物組合物和藥劑的生產(chǎn)，可以通過在工藝上人們所知道的任何方法進(jìn)行。例如，把有活性的組分與稀釋劑混合形成一種藥物學(xué)的組合物(例如，粒狀的)再將這個組合物做成藥劑(例如片劑)。
本發(fā)明的藥物組合物最好含總組合物重量的0.1％至99.5％的有效成分，最佳為0.5％至95％。
本發(fā)明的藥劑用于治療的最佳劑量是每天0.001毫克至0.2毫克的活性成分。
下面用實(shí)例對這個發(fā)明作一說明。
例1化合物(0)和化合物(9)的分離。
80公斤的干燥的SKeels榔色黃皮(Lour)葉用水煮沸其方法與例1相同。濃縮該水提取液，得到18公斤的糖漿粗品。用0.06NHCl(80升)處理16公斤的該糖漿狀粗品，其上層清液通過濕的H-型的陽離子交換樹脂柱(由48公斤的Na-形式陽離子交換樹脂轉(zhuǎn)換而成)。然后用去離子水洗滌該樹脂，再用空氣干燥，用2％氨水(32.2升)處理和最后用(60升)乙醚萃取12小時。濃縮該醚提取物的氯仿溶液至約1.5升，從中分離出白色結(jié)晶固體。除去過濾液中的溶劑而得到96.3克棕色粘性殘留物(b)并將固體(22.5克)在硅膠色譜柱(不同的比率從100∶1至20∶1)上處理用氯仿為洗脫劑并用薄層色譜監(jiān)察。收集并濃縮Rf＝0.20(化合物(9))的洗脫液，得到7.22克化合物(9)再用甲醇重結(jié)晶兩次。得到3.31克的白色方形結(jié)晶，m.p.205-6℃(化合物(9))。用1.7公斤硅膠色譜處理殘留物(b)并用氯仿洗脫。將Rf＝0.80的洗脫液合并，濃縮并用甲醇洗滌而得到0.52克粗結(jié)晶并用甲醇對此粗結(jié)晶進(jìn)行重結(jié)晶，得到0.18克白色棱形結(jié)晶，m.p.164-6℃(化合物(0))。產(chǎn)率化合物(9)0.021％；化合物(0)0.001％，(以16公斤糖漿狀粗起始物料計)。
化合物(0)[α]D24.5＝-40°(0,225在甲醇中)元素分析理論值(C18H17NO2) 試驗(yàn)值C77.42 77.06H6.096.13N5.024.76
高分辨率MS(M++1)＝280，1371IRγmaxKBrcm-11690(酰胺-羰基)，3080，3060，3010，1600，1500，750，730，705，700UVλmaxMeOHnm(1gε)209(4.35)，257(2.60)表11H-NMR(在氘代氯仿中)化合物(0)的化學(xué)位移和歸屬，ppm 氫2.95(s；3H) N-CH33.60(s；1H) C4-H4.09(s；1H) C5-H4.81(s；1H) C3-H5.00(s；1H) C7-H7.10-7.50(m；10H)芳香H13C-NMR的數(shù)據(jù)在表3中給出化合物(9)[α]D19＝0.00(0.29在甲醇中)元素分析理論值(C18H19NO3) 實(shí)驗(yàn)值C72.7673.00H6.45 6.46N4.72 4.50高分辨率MS(M++1)＝298.1453(C18H20NO3)
IRγmaxKBrcm-13440，3340(OH)，1600(酰胺-羰基)，3060，3030，1600，1490，750，770(單取代的苯)UVλmaxMeOHnm(1g ε)258(2.59)表21H-NMR(在DMSO中)；化學(xué)位移和歸屬ppm 氫2.90(s；3H) N-CH33.07(t；J＝7；1H)C4-H3.89(m；2H) C3-H；C5-H5.00(dd，J＝5.3；1H) C7-H5.53(d，J＝7；1H)C3-OH；在D2O加入后消失5.73(d，J＝5；1H)C7-OH；在D2O加入后消失6.75-6.93(m；2H) 芳香H6.95-7.33(m；8H) 芳香H13C-NMR的數(shù)據(jù)在下表9中給出表313C-NMR(在CDCl中)；“黃皮酰胺”、化合物(0)及化合物(9)的化學(xué)位移和歸屬碳 “黃皮酰胺”(0) (9)(ppm)(ppm)(ppm)2 173.6172.2172.73 68.9 80.3 69.34 49.9 50.7 46.75 65.3 70.1 68.46 30.4 27.3 28.27 71.9 82.5 77.31′136.0133.3140.52′1″140.5139.1141.8芳香的 126.3125.4125.9碳 128.9128.5128.5例2本發(fā)明的化合物對肝功能的影響在整個實(shí)驗(yàn)中采用體重為18-22克的雄性昆明鼠亞種。將待試的化合物懸浮在5％吐溫80中，然后用管飼法口服給藥，將5％吐溫80溶液的載體用相同的方法給與對照組的鼠。在體外實(shí)驗(yàn)中，化合物溶解在N，N-二甲基甲酰胺中，然后直接加進(jìn)培養(yǎng)混合物中。
肝毒學(xué)(hepatotoxicity)所采用的參數(shù)包括血清氨基轉(zhuǎn)移酶(SGPT)，肝甘油三酯和肝切片的病理檢驗(yàn)。肝損傷主要按發(fā)炎和壞死的程度來記分，并將其分成0至4級。
a)保護(hù)肝的作用試驗(yàn)鼠分成三組，用載體喂對照組。用每個化合物分別給其它兩組服藥兩次(250毫克/公斤)每次間隔為8小時。第二次喂進(jìn)化合物后24小時，按10毫升/公斤皮下注射溶解在植物油中的0.1％四氯化碳，禁食16小時，然后斷頭殺死。測定SGPT和肝脂物。將一塊用做肝切片供病理觀察。
如以下表4所示“黃皮酰胺”和化合物(0)兩者都明顯地降低了四氯化碳中毒鼠的SGPT的水平。
b)黃皮酰胺對防護(hù)四氯化碳、硫代乙酰胺和撲熱息痛的毒性的作用。
抗四氯化碳肝毒理學(xué)的實(shí)驗(yàn)程序與上述過程相同。所采用的活性化合物的劑量是125毫克/公斤和250毫克/公斤。列于表5的數(shù)據(jù)表明，用125毫克/公廳和250毫克/公斤劑量的黃皮酰胺顯著地降低了由于四氯化碳引起的SGPT的升高。用250毫克/公斤的化合物治療的鼠，其肝的損傷諸如肝炎和肝壞死的嚴(yán)重性低于對照鼠，肝脂沒有降低。
在另一實(shí)驗(yàn)中，首先每隔一天給鼠注射三次10毫克/公斤在植物油中的0.15％四氯化碳。第一次注射四氯化后，從第二天開始到第五天用黃皮酰胺(250毫克/公斤)每天治療鼠。在試驗(yàn)的第七天進(jìn)行SGPT的測定和肝切片的病理檢驗(yàn)。所得結(jié)果表明該化合物有明顯的使SGPT降低的作用，但不變影響肝損傷(見表6)。
在硫代乙酰胺肝毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)中，根據(jù)第一次實(shí)驗(yàn)的程序治療鼠，但使用的是硫代乙酰胺(50毫克/公斤)而不是四氯化碳。我們發(fā)現(xiàn)，黃皮酰胺明顯降低了SGPT水平(表7)。
用下述方法進(jìn)行抗-撲熱息痛肝毒理學(xué)的實(shí)驗(yàn)，第一天給鼠兩次黃皮酰胺(250毫克/公斤)接下去的第二天給與同樣劑量。最后一次給藥后6小時，按150毫克/公斤劑量給鼠皮下注射撲熱息痛。注射撲熱息痛后20小時，測定SGPT并檢測肝組織，黃皮酰胺明顯降低了SGPT的水平并減輕了肝損傷(見表8)。
c)對正常鼠的血清和肝氨基轉(zhuǎn)移酶(GPT)的影響。
分別給兩組鼠喂載體或250毫克/公斤的黃皮酰胺，每天一次，連續(xù)七天。最后一次喂藥后二十四小時，測定血清和肝GPT。如表9所示，用黃皮酰胺治療過的鼠的SGPT水平稍高于對照鼠的SGPT，但差別不明顯。對肝GPT，也得到了類似結(jié)果。
d)對肝微粒體細(xì)胞色素D-450誘導(dǎo)作用在異生的(Xenobitics)的解毒過程中，肝微粒體細(xì)胞色素p-450起到關(guān)鍵作用。給試驗(yàn)鼠喂250毫克/公斤的黃皮酰胺，每天一次，連續(xù)3天。對照鼠則接受載體。禁食過夜殺死試驗(yàn)鼠。制備肝微粒體。然后測定微粒體單氧酶。
數(shù)據(jù)示于表10。肝細(xì)胞色素p-450，細(xì)胞色素b5，NADPH-細(xì)胞色素C還原酶，氨基比林脫甲酶和苯并羥化酶活性都明顯提高。
在另外的實(shí)驗(yàn)中，給試驗(yàn)鼠250毫克/公斤的黃皮酰胺。服該化合物后，在服藥后1小時和24小時進(jìn)行皮下注射戊巴比妥鈉(50毫克/公斤)。由記錄正常反射的消逝和恢復(fù)間隔來估計睡眠時間。數(shù)據(jù)列于表16。在注射戊巴比妥前24小時服進(jìn)黃皮酰胺，鼠的睡眠時間明顯縮短，反之在戊巴比妥注射前一小時服用該化合物，鼠的睡眠時間明顯延長而不是縮短。然而，提前服該化合物并不影響由巴比妥誘導(dǎo)的鼠睡眠時間。因?yàn)榘捅韧撞⒉皇怯筛闻K代謝的。這說明黃皮酰胺所致的戊巴比妥睡眠時間的延長是由抑制了肝藥物代謝酶。所以，該化合物對肝微粒體細(xì)胞色素p-450具有兩相作用，即；先抑制后誘導(dǎo)。
e)急性中毒實(shí)驗(yàn)10只鼠按3克/公斤黃皮酰胺的單劑量口服給藥，7天內(nèi)無造成死亡。
表4四氯化碳中毒鼠在SGPT水平上的影響(每組9只鼠)SGPT單位％ PX±SE
對照組 1678±261＜0.01化合物(0)391±94“黃皮酰胺” 617±323＜0.01表5對四氯化碳所致的試驗(yàn)鼠肝中毒的防護(hù)作用組別 SGPT單位％肝類脂物肝損傷X±SE mg/g肝發(fā)炎級別 壞死級別X±SE對照物 3016±23 21.0±4.2 1.70 2.33黃皮酰胺125毫克/公斤×2 2365±245*21.6±4.4 - -250毫克/公斤×2 1900±257** 13.4±3.0 0.38 1.33每組9只鼠*p＜0.05；**p＜0.01表6對四氯化碳所致的試驗(yàn)鼠肝中毒的治療作用組別鼠的只數(shù) SGPT單位 PX±SE對照物 82695±110黃皮酰胺(250毫克/公斤/天×4) 81718±22.4 ＜0.01
表7對硫代乙酰胺所致的試驗(yàn)鼠肝中毒的保護(hù)作用組別 SGPT單位％ 肝類脂物(毫克/克)X±SE X×SE對照物1696±231 61±11.7黃皮酰胺 718±229* 39±3.9(250毫克/公斤×2)每組9只鼠*P＜0.01表8對乙酰氨基苯(acetaminophen)所致的試驗(yàn)鼠肝中毒的保護(hù)作用參數(shù) 對照物 黃皮酰胺250毫克/公斤×3SGPT單位％ 2778±270697±163**肝類脂物 79 82±17毫克/公斤肝發(fā)炎(級別) 0.5 0.1肝壞死(級別) 1.4 0每組9只鼠**P＜0.01
表9對正常鼠的血清和肝氨基轉(zhuǎn)移酶的影響組別 SGPT單位％LGPT單位/100毫克X×SE X×SE對照物217±17.5 260±11.6黃皮酰胺 252±22.1 292±8.0*(250毫克/公斤/天×7)每組8只鼠*P＞0.05表10對試驗(yàn)鼠肝微粒體細(xì)胞色素P-450的誘導(dǎo)作用對照物 黃皮酰胺250毫克/公斤/天×3肝重量 克％ 4.0±0.25.4±0.2**微粒體蛋白質(zhì) 6.3±0.39.1±0.6**(毫克/克肝)細(xì)胞色素P-4500.87±0.07 1.14±0.07**(毫摩爾/毫克蛋白質(zhì))NADPH-細(xì)胞色素C還原酶103±2.5117±2.5**(毫摩爾還原的色素C/分鐘/mg蛋白質(zhì))細(xì)胞色素b0.15±0.01 0.19±0.01(毫摩爾/毫克蛋白質(zhì))氨基比林脫甲基酶 81±6.3 126±5.2**
(毫摩爾甲醛/分鐘蛋白質(zhì))AHH毫摩爾/分/毫克蛋白質(zhì) 2.6±0.4 5.7±0.76****P0.01表11對巴比妥酸鹽所致的試驗(yàn)鼠睡眠時間的影響巴比妥酸鹽 組別 用化合物與用 睡眠時間巴比妥酸鹽之 (分鐘)間的間隔X±SE戊巴比妥 對照物71±750毫克/公斤黃皮酰胺 1h 152±15＜0.01(250毫克/公斤)黃皮酰胺 24h 46±6＜0.01(250毫克/公斤)巴比妥 對照物197±27200毫克/公斤 黃皮酰胺 1h 172±13＞0.05250毫克/公斤例3黃皮酰胺所致缺氧耐受(小鼠)的提高一群雄性小鼠(體重20克)放置在分成兩室的塑料箱內(nèi)(箱的體積為15×28×40厘米，相當(dāng)于其容量為每bos 1.68升)。每一室內(nèi)放置20只老鼠。箱內(nèi)充入含3.5％氧氣和96.5％氮?dú)獾幕旌蠚怏w。充入的體積為4升/分鐘。在進(jìn)行實(shí)驗(yàn)前30分鐘，口服試驗(yàn)物質(zhì)和載體。
充入缺氧混合氣開始后約7分鐘，動物缺氧死亡。當(dāng)左邊室(對照動物組)的三只動物僅出現(xiàn)呼吸癥狀時，停止實(shí)驗(yàn)。打開箱子然后計算經(jīng)處理后的一組動物仍然活著的個數(shù)。
根據(jù)Fisher和Yates(1963)(Thomann等人，1975)提出的X試驗(yàn)評價在兩組中存活動物之間的差別。
表12劑量對照物 黃皮酰胺效用(毫克/公斤口服) (存活數(shù)/總的動物數(shù)) (％)10 9/60 19/60 19.630 9/60 31/60 41.1100 9/60 40/60 58.8P＝0.05表12表明，用黃皮酰胺可顯著提高缺氧的耐受力，僅用極少的物質(zhì)(巴比妥類)口服100毫克/公斤，存活率就可以提高59％。
例4黃皮酰胺對在缺氧條件下記憶力減退(大鼠)的影響裝置(39厘米長，21厘米高，21厘米寬)由兩室組成。一間由半透明塑料制成(長29厘米)而把另一間涂黑(長10厘米)。該裝置有一金屬柵網(wǎng)底，柵網(wǎng)與能提供20秒1.6mA電流的刺激裝置連接。
兩室之間由門連接，門可以關(guān)閉。
將雄性大鼠(體重100-120克)放置在大間，然后允許大鼠查看該裝置的兩室三分鐘。
然后，將大鼠放置進(jìn)小間(涂黑)，關(guān)閉連接門，進(jìn)行底振蕩，之后把大鼠放進(jìn)氣密室，該氣密室內(nèi)充入含3.8％氧和96.2％氮的混合氣體。把動物置于此種缺氧環(huán)境中，直到表現(xiàn)出表明即將出現(xiàn)呼吸衰竭的喘息為止(最長為15分鐘)。
24小時后，再將大鼠放回裝置的亮間。觀察時間為3分鐘。
在三組15只大鼠中進(jìn)行一次實(shí)驗(yàn)
A組對照組，不經(jīng)受缺氧環(huán)境。
B組對照組，在第一次訓(xùn)練后接受缺氧環(huán)境。
C組服藥組，在第一次訓(xùn)練后接受缺氧環(huán)境。
評估動物進(jìn)入暗間所需的時間用秒計算。
將兩個對照組之間的時間差看作100％(A-B＝100％)。
用百分?jǐn)?shù)(C-B＝X％)計算對照組B與服藥組C之間的時間差，X為待檢驗(yàn)物質(zhì)抗遺忘效果的度量。
黃皮酰胺 X(毫克/公斤口服) (％)3 47106530100
權(quán)利要求
1.分離黃皮酰胺化合物(0)和/或黃皮酰胺化合物(9)方法，
化合物(0) 化合物(9)該方法包括如下的步驟a)用沸水處理榔色黃皮的葉子，b)將稀酸加到濃縮的萃取液中，c)合格的上層清液通過陽離子交換樹脂，d)用堿、最好是氨水處理樹脂，e)用有機(jī)溶劑萃取樹脂，f)用三氯甲烷、二氯甲烷、乙醚或三氯甲烷/甲醇混合物作為洗脫劑，在二氧化硅或氧化鋁上色層分離濃縮的提取物，g)收集并濃縮分別相應(yīng)于化合物(0)或化合物(9)的Rf值的洗脫物。
全文摘要
通過萃取榔色黃皮葉，經(jīng)過分離提純，然后得到具有下列結(jié)構(gòu)式的黃皮酰胺化合物(9)和黃皮酰胺化合物(0)。
化合物(0)化合物(9)該等化合物在治療缺氧癥和健忘癥方面有效。
文檔編號C07D207/273GK1049345SQ90107309
公開日1991年2月20日 申請日期1990年8月24日 優(yōu)先權(quán)日1985年9月17日
發(fā)明者陳延鏞, 楊明河, 黃量, 劉耕陶, 烏爾里克·本茲 申請人:中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所, 拜爾公司