二氫嘧啶衍生物的晶型的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及二氫嘧啶衍生物的晶型，并提供包含這些結晶化合物或使用這些化合物制備的藥物組合物，在制備用于防護、處理、治療或減輕患者病毒性疾病的藥物中的用途，特別是乙型肝炎感染或乙型肝炎感染引起的疾病。
【專利說明】二氫嘧啶衍生物的晶型
【技術領域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及二氫嘧啶衍生物的晶型，和包含本發(fā)明晶型化合物或其互變異構的藥物組合物，作為用于預防、處理、治療或減輕患者病毒性疾病的藥物的應用，其中病毒性疾病是指乙型肝炎感染或乙型肝炎感染引起的疾病。
【背景技術】
[0002]藥物物質的化學穩(wěn)定性、固態(tài)穩(wěn)定性和“貯存期限”在藥物的制備中是特別重要的因素。鑒別能夠方便地制備、配制和施用至患者的藥物的形式就顯得重要。理想的藥物物質和含有它的組合物在評估期內能被有效貯存，而不顯示活性成分物理化學性狀(例如化學組成、密度、吸濕度、溶解度和溶出度等)的明顯變化。
[0003]已知無定形藥物物質并不能很好地解決以上問題。例如無定形藥物物質通常難以處理和配制、提供不可靠的溶解度，并且通常發(fā)現(xiàn)無定形態(tài)物理與化學性質不穩(wěn)定。
[0004]因此，技術研發(fā)人員在藥物的開發(fā)過程中，找到穩(wěn)定的晶型，許多上述問題可以得到解決。在商業(yè)可用的和藥學上可接受的藥物組合物的制備中，如有可能以基本上結晶和穩(wěn)定形式提供藥物是重要的。然而，應當指出的是所述目標并不總是能夠實現(xiàn)。實際上，僅根據(jù)分子結構，通常不可能預測化全物(化合物本身或鹽形式)的結晶行為及結果，需要通過大量的實驗探索才能得到有益的結果。
[0005]專利W02008154817公開了一系列具有預防、處理、治療或減輕患者病毒性疾病的化合物，特別是用于乙型肝炎感染或乙型肝炎感染引起的疾病。專利W02008154817公開了具體的化合物4 [R, S] -4- (2-溴-4-氟苯基)-6-(嗎啉甲基)-2-(噻唑-2-基)-1, 4- 二氫嘧啶-5-甲酸乙酯(式(II))，式(II)化合物同時存在互變異構體6[R，S]-6-(2-溴-4-氟苯基)-4-(嗎啉甲基)-2-(噻唑-2-基)-1，6-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯(式(IIa))。由于室溫條件下式(II)所示化合物與其互變異構體(式(IIa))之間的轉換速度過快，室溫下以4 [R, S] -4- (2-溴-4-氟苯基)-6-(嗎啉甲基)-2-(噻唑-2-基)-1, 4- 二氫嘧啶_5_甲酸乙酯結構存在(具體請參考W02008154817)。其結構如下所示:
[0006]
【權利要求】
1.式(I)所示化合物的晶型或其互變異構體或其組合
2.根據(jù)權利要求1所述的晶型，其為晶型B、晶型C或其組合。
3.根據(jù)權利要求2所述的晶型，其中晶型B的X射線粉末衍射圖包含2Θ角為.6.68° ±0.2°，13.39° ±0.2°，19.65° ±0.2°，20.26° ±0.2°，22.45° ±0.2°，.24.80° ±0.2°，25.01° ±0.2°，26.19° ±0.2°，26.61° ±0.2° 和 28.79° ±0.2°的主峰。
4.根據(jù)權利要求2所述的晶型，其中晶型B的X射線粉末衍射圖包含2Θ角為.6.68° ±0.2° ,9.77° ±0.2° ,9.98° ±0.2°，11.88° ±0.2°，13.39 ° ±0.2°，.16.65° ±0.2° , 17.66° ±0.2° , 19.08° ±0.2° , 19.65° ±0.2°，20.26° ±0.2°，.20.81° ±0.2°，20.97° ±0.2°，22.45° ±0.2°，24.80° ±0.2°，25.01° ±0.2°，.26.19° ±0.2° ,26.61° ±0.2° ,28.79° ±0.2° ,29.78° ±0.2° ,30.13° ±0.2°，.31.61。±0.2。,31.92° ±0.2。和 32.45。±0.2。的主峰。
5.根據(jù)權利要求2所述的晶型，其中晶型B的X射線粉末衍射圖包含2Θ角為.6.68° ±0.2° ,9.77° ±0.2° ,9.98° ±0.2°，11.88° ±0.2°，13.39 ° ±0.2°，.14.62° ±0.2° , 16.65° ±0.2° , 17.66° ±0.2° , 19.08° ±0.2° , 19.65° ±0.2°，.20.26° ±0.2° ,20.81° ±0.2°，20.97° ±0.2°，22.07° ±0.2°，22.45° ±0.2°，.24.80° ±0.2°，25.01° ±0.2°，25.45° ±0.2°，26.19° ±0.2°，26.61° ±0.2°，.27.85° ±0.2°，28.15° ±0.2°，28.79° ±0.2°，29.35° ±0.2°，29.78° ±0.2°，.30.13° ±0.2°，30.51° ±0.2°，31.29° ±0.2°，31.61° ±0.2°，31.92° ±0.2°，.32.45° ±0.2° 和 35.41° ±0.2° 的主峰。
6.根據(jù)權利要求2所述的晶型，其中晶型B的X射線粉末衍射圖具有與圖3實質上相同的X射線粉末衍射圖。
7.根據(jù)權利要求2所述的晶型，其中晶型B的差示掃描量熱圖包含165.8°C ±3°C的吸熱峰。
8.根據(jù)權利要求2所述的晶型，其中晶型B的差示掃描量熱圖具有與圖4實質上相同的差示掃描量熱圖。
9.根據(jù)權利要求2所述的晶型，其中晶型C的X射線粉末衍射圖包含2Θ角為.5.39° ±0.2°，13.25° ±0.2°，16.00° ±0.2°，17.27° ±0.2°，21.33° ±0.2°，.21.92° ±0.2°，22.53° ±0.2°，23.47° ±0.2°，26.56° ±0.2°，26.87° ±0.2°，.29.41° ±0.2° 和 32.22° ±0.2° 的主峰。
10.根據(jù)權利要求2所述的晶型，其中晶型C的X射線粉末衍射圖包含2Θ角為.5.39° ±0.2°，13.25° ±0.2°，16.00° ±0.2°，17.27° ±0.2° ,20.31° ±0.2°，.21.33° ±0.2° ,21.92° ±0.2° ,22.53° ±0.2° ,23.47° ±0.2° ,23.58° ±0.2°，.26.56° ±0.2°，26.87° ±0.2° ,29.41° ±0.2°，30.52° ±0.2°，31.35° ±0.2°，.32.05° ±0.2° 和 32.22° ±0.2° 的主峰。
11.根據(jù)權利要求2所述的晶型，其中晶型C的X射線粉末衍射圖包含2Θ角為.5.39° ±0.2°，10.42° ±0.2°，10.69° ±0.2°，12.04° ±0.2°，13.25° ±0.2°，.13.56° ±0.2°，16.00° ±0.2° , 17.27° ±0.2° , 19.61° ±0.2°，19.86° ±0.2°，20.02° ±0.2° ,20.31° ±0.2° ,21.33° ±0.2° ,21.92° ±0.2° ,22.17° ±0.2°，.22.29° ±0.2°，22.53° ±0.2°，23.47° ±0.2°，23.58° ±0.2°，24.35° ±0.2°，.24.96° ±0.2°，25.10° ±0.2°，26.39° ±0.2°，26.56° ±0.2°，26.87° ±0.2°，.27.25° ±0.2° ,27.64° ±0.2° ,29.41° ±0.2° ,29.90° ±0.2° ,30.31° ±0.2°，.30.52° ±0.2° ,31.35° ±0.2° ,32.05° ±0.2° ,32.22° ±0.2° ,32.96° ±0.2°，.33.71° ±0.2°，34.11° ±0.2°，34.88° ±0.2°，36.23° ±0.2° 和 36.46° ±0.2°的主峰。
12.根據(jù)權利要求2所述的晶型，其中晶型C的X射線粉末衍射圖具有與圖5實質上相同的X射線粉末衍射圖。
13.根據(jù)權利要求2所述的晶型，其中晶型C的差示掃描量熱圖包含172.6°C ±3°C的吸熱峰。
14.根據(jù)權利要求2所述的晶型，其中晶型C的差示掃描量熱圖具有與圖6實質上相同的差示掃描量熱圖。
15.一種藥物組合物，包含權利要求1-14任一所述的晶型或其互變異構體或其組合，及其藥學上可接受的載體，賦形劑，稀釋劑，輔劑，媒介物或它們的組合。
16.一種使用權利要求1-14任一所述的晶型或其互變異構體或其組合或權利要求15所述的藥物組合物，在制備預防、處理、治療或減輕患者病毒性疾病的藥物中的用途。
17.根據(jù)權利要求16所述的用途，其中病毒性疾病是指乙型肝炎感染或乙型肝炎感染引起的疾病。
18.根據(jù)權利要求17所述的用途，其中乙型肝炎感染引起的疾病是指肝硬化或肝細胞癌變。
【文檔編號】A61P35/00GK103724339SQ201310446506
【公開日】2014年4月16日 申請日期:2013年9月26日 優(yōu)先權日:2012年9月27日
【發(fā)明者】張英俊, 任青云, 劉辛昌, 王超磊, 王天明, S·戈爾德曼 申請人:廣東東陽光藥業(yè)有限公司