二氫嘧啶類化合物及其在藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明具體設(shè)及一種二氨喀晚類化合物及其藥物組合物，進一步設(shè)及所述化合物 或所述藥物組合物在制備藥物中的用途，尤其是在制備用于預(yù)防、處理、治療或減輕己型肝 炎化BV)感染的藥物中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 己型肝炎病毒屬于肝病毒科。它可引起急性的和或持續(xù)/漸進的慢性病。己型肝 炎病毒還可引起病理形態(tài)中的許多其他的臨床表征一-尤其是肝臟的慢性炎癥、肝硬化和 肝細胞的癌變。另外，與了型肝炎的共同感染在疾病的發(fā)展過程中會產(chǎn)生不利影響。
[0003] 被許可用于治療慢性肝炎的常規(guī)藥物是干擾素和拉米夫定（lamivudine)。然而， 干擾素只具有中等的活性，并具有較高的毒副反應(yīng)；雖然拉米夫定（lamivudine)具有良好 的活性，但其耐藥性在治療過程中增幅迅速，并在停止治療之后常常出現(xiàn)反彈效應(yīng)，拉米夫 定（3-TC)的 ICs。值為 300nM(Science, 299(2003)，893-896)。
[0004] Deres等報道了 W Bay41-4109、Bay39-5493為代表的雜芳環(huán)取代的二氨喀晚 類（HA巧化合物，該類化合物能夠通過阻止正常核衣殼的形成起到抑制皿V復(fù)制的作用。 Bay41-4109在臨床研究中表現(xiàn)了較好的藥物代謝參數(shù)（Science, 299(2003)，893-896)。對 其作用機制的研究發(fā)現(xiàn)，雜芳環(huán)取代的二氨喀晚類化合物通過與核屯、蛋白的113-143氨基 酸殘基作用，改變了形成核衣殼的二聚體之間的夾角，導(dǎo)致形成不穩(wěn)定的膨脹核衣殼，加速 核屯、蛋白的降解炬iochem. Pharmacol. 66(2003)，2273-2279)。
[0005] 目前仍然需要有新的能夠有效地用作抗病毒藥物的化合物，尤其是用作治療和/ 或預(yù)防己型肝炎的藥物。 發(fā)明摘要
[0006] 本發(fā)明設(shè)及一種新的二氨喀晚類化合物及其藥物組合物，W及所述化合物或所述 藥物組合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于預(yù)防、處理、治療或減輕病毒性疾病，尤其 是己型肝炎（皿V)感染或己型肝炎感染引起的疾病。
[0007] 一方面，本發(fā)明設(shè)及一種化合物，其為式（I)或（la)所示的化合物或式（I)或 (la)所示化合物的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物、溶劑化物、前藥、立體 異構(gòu)體、氮氧化物或藥學(xué)上可接受的鹽，
[000引
【主權(quán)項】
1. 一種化合物，其為式（I)或（Ia)所示的化合物或式（I)或（Ia)所示化合物的對映 異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物、溶劑化物、前藥、立體異構(gòu)體、氮氧化物或藥學(xué) 上可接受的鹽，
其中，R1為C 6_1Q芳基或C η雜芳基； R3為五元雜芳基； A 為一個鍵、-0_、-S-或-N (R5)-; R為以下所示的子結(jié)構(gòu)式：
其中，W為CR4或N ; Y 為-(CR8R8a) k-S ( = 0) 或-(CR7R6) n-; Q 為-(CR8R8a)k-; 各R2、R4和R 5獨立地為氫或C i_4烷基； 各R7獨立地為氫、F或烷基； 各R6獨立地為F或烷基； 或R6和R 7和與之相連的碳原子一起形成如下基團：-C ( = CH2)-或-C ( = 0)-; 各R8和R8a獨立地為氫、氰基或烷基； 各 R9獨立地為-(CR uiRicia) t-OH、三唑基、四唑基、-(CRuiRicia)，(：（ = 0)O-R11、-(CRuiRicia) k-C( = 0)0-(CR10R10a) k-0C( = 0) O-R11, -S ( = 0) ^OR11、-(CR10R10a) k_S ( = 0) ,N(R11)2, -(CR10R10a)k-C( = 0)0-(CR10R10a)k-0C( = 0)-Rn, -(CR10R10a)k-C( = 0)〇-(CR10R10a) k-C( = 0) O-RllC(CR1Vcia) t-N(Rn) 2、-(CR10Ricia) t-0C( = 0)-R11、-C( = 0)0-1?113或-(CR 10R10a) k-C( = 0) N (R11)2; 各Rltl和R 1(la獨立地為氫、鹵素、鹵代烷基或烷基，或R 1(1和R ^和與之相連的碳原子一 起形成環(huán)烷基或雜環(huán)基，或形成如下基團：-C( = 0)-; 各R11獨立地為氣、烷基、烷氧基、羥基、烷基_S ( = 0) q-、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、 芳基烷基、雜環(huán)基-S( = 0)q-、雜芳基-S( = 0)q-、環(huán)烷基-S( = 0)q-或芳基-S( = 0)q-; Rlla為烷基、烷氧基、羥基、烷基-S ( = 0) 、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基烷基、雜 環(huán)基-S ( = 0) q-、雜芳基-S ( = 〇) q-、環(huán)烷基-S ( = 0) q-或芳基-S ( = 〇) q-; 各η獨立地為1、2或3 ; 各t獨立地為1、2、3或4 ; m 為 1、2、3 或 4 ; 各q獨立地為1或2 ; 各k獨立地為0、1、2、3或4 ; 其中，R11和Rlla*所述的烷氧基、烷基-S( = 0),-、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜環(huán) 基-s( = 0)「、雜芳基-s( = 0),-、環(huán)烷基-s( = 0)Γ 和芳基-s( = Oh-mn' R1(la、Rn5P R 11中所述的烷基，R 1(1和R 1(la中所述的鹵代烷基，R 1(1、R1(la、R11IP R 11中所述的雜 環(huán)基和環(huán)烷基，R9中所述的三唑基和四唑基，R3中所述的五元雜芳基，R \ R4和R5中所述的 CV4烷基和R1中所述的C6_1(l芳基和C g雜芳基可以任選地被氫、氟、氯、溴、碘、氧代（=0)、 亞甲基（=CH2)、烷基、烷氧基、氛基、羥基、硝基、燒氣基、氣基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)燒 基、三氟甲基、三氟甲氧基、鹵代烷基取代的芳基、鹵素取代的芳基或三氟甲磺酰基單取代 或相同或不同的多取代。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，
其中，Y 為-(CR8R8a) k_S ( = 0) 或-(CR7R6) n-; Q 為-(CR8R8a)k-; 各R7獨立地為氫、C i_4烷基或F ; 各R6獨立地為F或C i_4烷基； 或R6和R 7和與之相連的碳原子一起形成如下基團：-C ( = CH2)-或-C ( = 0)-; 各R8和R8a獨立地為氫或C η烷基； 各 R9獨立地為-(CR uiRicia) t-OH、三唑基、四唑基、-(CRuiRicia)，(：（ = 0)O-R11、-(CRuiRicia) k-C( = 0)0-(CR10R10a) k-0C( = 0) O-R11, -S ( = 0) ^OR11、-(CR10R10a) k_S ( = 0) ,N(R11)2, -(CR10R10a)k-C( = 0)O-(CR10R10a)k-0C( = 0)-Rn, -(CR10R10a)k-C( = 0)O-(CR10R10a) k-C( = 0) O-RllC(CR1Vcia) t-N(Rn) 2、-(CR10Ricia) t-0C( = 0)-R11、-C( = 0)0-1?113或-(CR 10R10a) k-C( = 0) N (R11)2; 各Rltl和R 1(la獨立地為氫、鹵素 、C η鹵代烷基或C η烷基，或R 1(1和R ^和與之相連的碳 原子一起形成c3_6環(huán)烷基或c2_9雜環(huán)基，或形成如下基團：-c( = 〇)-; 各R11獨立地為氫、C ^烷基、C ^烷氧基、C ^烷基-S ( = 0) q-、C6_1(l芳基、C i_9雜芳基、 (：3_6環(huán)烷基、(：2_9雜環(huán)基、(： 6_1(|芳基(：1_6烷基、(：2_ 9雜環(huán)基-5( = 0)(1-、(：1_9雜芳基-5( = 0)(1-、 C3-6環(huán)烷基 ( = 0) q-或 C6_1(l芳基-S ( = 〇) q-; RllaS C ^烷基、C ^烷氧基、C ^烷基-S ( = 0) q-、C6_1Q芳基、C i_9雜芳基、C 3_6環(huán)烷基、 C2_9雜環(huán)基、C 6_1Q芳基C H烷基、C 2_9雜環(huán)基-s( = 〇) q-、CV9雜芳基-s( = 〇) q-、c3_6環(huán)烷 基-S ( = 0) r 或 c6_1Q芳基-s ( = 0) Γ。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中， R為如下所示的子結(jié)構(gòu)式：
其中，各R7獨立地為氫、甲基、乙基或F ; 各R6獨立地為F、甲基或乙基； 或R6和R 7和與之相連的碳原子一起形成如下基團：-C ( = CH2)-或-C ( = 0)-; 各R8和R8a獨立地為氫、甲基、乙基或丙基； 各 R9獨立地為-(CR uiRicia) t-OH、三唑基、四唑基、-(CRuiRicia)，(：（ = 0)O-R11、-(CRuiRicia) k-C( = 0)0-(CR10R10a) k-0C( = 0) O-R11, -S ( = 0) ^OR11、-(CR10R10a) k_S ( = 0) ,N(R11)2, -(CR10R10a)k-C( = 0)0-(CR10R10a)k-0C( = 0)-Rn, -(CR10R10a)k-C( = 0)〇-(CR10R10a) k-C( = 0) O-RllC(CR1Vcia) t-N(Rn) 2、-(CR10Ricia) t-0C( = 0)-R11、-C( = 0)0-1?113或-(CR 10R10a) k-C( = 0) N (R11)2; 各Rltl和R 1Qa獨立地為氫、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、甲基、乙基、丙基，或R 1(1和R 1Qa和與 之相連的碳原子一起形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基，或形成如下基團：-C( = 0)-; 各R11獨立地為氫、Cp4烷基、Cp4烷氧基、Cp4烷基-S ( = 0) 2_、苯基、吡啶基、噻唑基、呋 喃基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、吡咯基、嘧啶基、噠嗪基、二唑基、三唑基、四唑基、噻吩基、 吡唑基、異噻唑基、噁二