專利名稱：二氫嘧啶類化合物及其用于制備治療和預(yù)防病毒性疾病的藥物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式(I)的二氫嘧啶類化合物及其制備方法，包含上述化合物的藥物組合物，以及該類化合物或其可藥用鹽或水合物作為藥物的用途，尤其是作為用于治療和預(yù)防乙型肝炎的藥物的用途。

背景技術(shù)：
慢性乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(HBV)引起的，世界范圍內(nèi)廣泛流行的一種嚴重傳染病，與肝硬化和肝癌的發(fā)生密切相關(guān)。我國是乙型肝炎高發(fā)區(qū)，1992-1995年全國病毒性肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果表明，我國人群乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)攜帶率為9.7％，估計約1.3億人為HBV攜帶者。對我國病毒性肝炎流行現(xiàn)狀的研究發(fā)現(xiàn)，乙型肝炎年報告發(fā)病率從1990年的21.9/10萬升高到2003年的53.3/10萬，呈明顯上升趨勢(王曉軍，張榮珍，胡苑笙等疾病監(jiān)測，2004，19(8)290-292)。慢性乙型肝炎不僅嚴重影響人體健康，而且給家庭、社會造成沉重的經(jīng)濟負擔(dān)，慢性乙型肝炎已成為我國重大的公共衛(wèi)生問題之一。
用于治療慢性乙肝的藥物主要有兩類--免疫調(diào)節(jié)劑和核苷類DNA聚合酶抑制劑(Loomba R.，Liang T.J.，Antivir.Ther.，2006，11(1)1-15)。前者包括干擾素-α2b(IFN-α2b，Intron A)和聚乙二醇干擾素-α2a(peg-IFN-α2a，Pegasys)；后者包括拉米夫定(Lamivudine，Epivir-HBV)、阿德福韋酯(Adefovir Dipivoxil，Hepsera)和恩替卡韋(Entecavir，Baraclude)。相比較而言可供臨床應(yīng)用的用于治療乙肝的藥物種類和數(shù)量還很少，因此不斷研究開發(fā)新的安全有效的抗病毒藥物，尤其是具有全新作用機制的藥物具有十分重要的意義。
Deres等報道了以Bay41-4109、Bay39-5493為代表的雜芳環(huán)取代的二氫嘧啶類(HAP)化合物，該類化合物能夠通過阻止正常核衣殼的形成起到抑制HBV復(fù)制的作用。臨床前數(shù)據(jù)顯示Bay41-4109有較好的藥物代謝參數(shù)(Deres K.，Schroder C.H.，Paessens A.，et al.Science，2003，299(5608)893-896)。對其作用機制研究發(fā)現(xiàn)，HAP通過與核心蛋白的113-143氨基酸殘基作用，改變了形成核衣殼的二聚體之間的夾角，導(dǎo)致形成不穩(wěn)定的膨脹的核衣殼，加速核心蛋白的降解(Hacker H.J.，Deres K.，Mildenberger M.，et al.，Biochem.Pharmacol.2003，66(12)2273-2279)。WO99/54326和WO99/54329中分別公開了2-吡啶基和2-噻唑基取代的二氫嘧啶類化合物。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及了通式(I)新的二氫嘧啶化合物
或其可藥用鹽或水合物， 其中 R1代表氫、(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-鏈烯基、(C2-C6)-酰基或苯甲酰基， R2代表單取代或多取代的任選自下述基團的相同或不同取代基氫、鹵素、羥基、氰基、三氟甲基、硝基、芐基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-烷氧羰基、(C1-C6)-酰氧基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基或(C1-C6)-二烷基氨基，(C1-C6)-?；被? R3代表單取代或多取代的任選自下述基團的相同或不同取代基氫、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲磺酰基、硝基、氰基、羧基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧羰基和(C1-C6)-烷基，其中所述烷基可被具有6-10個碳原子的芳基、鹵素、或-S-R6、NR7R8、CO-NR9R10和-A-CH2-R11所示基團取代， 其中 R6代表可任選被鹵素取代的苯基， R7、R8、R9和R10相同或不同，并分別代表氫、苯基、羥基取代苯基、羥基、(C1-C6)-?；?C1-C6)-烷基，其中所述烷基可被羥基、鹵素、(C1-C6)-烷氧基羰基、苯基或羥基取代苯基取代， A代表O、S、SO或SO2， R11代表可任選被選自下述基團相同或不同取代基單取代或多取代的苯基鹵素、硝基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基和(C1-C6)-烷氧基， R4代表式-XR12或-NR13R14所示基團， 其中 X代表氧或一個鍵， R12代表氫，直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基羰基，或直鏈、支鏈或環(huán)狀飽和或不飽和(C1-C8)-烴基，其中所述烴基可任選含有1個或2個選自O(shè)、CO、NH、-NH(C1-C4)-烷基、-N((C1-C4)-烷基)2、S和SO2的相同或不同雜鏈單元，并且可任選被鹵素、硝基、氰基、羥基、具有6-10個碳原子的芳基、芳烷基、雜芳基或式-NR15R16所示基團取代， 其中 R15和R16相同或不同，并分別代表氫、芐基或(C1-C6)-烷基， R13和R14相同或不同，并分別代表氫、芐基、(C1-C6)-烷基、具有3-6個碳原子的環(huán)烷基。
R5代表氫、芐基、(C1-C6)-烷基，其中所述烷基可被羥基、鹵素、(C1-C6)-烷氧基羰基、苯基或取代苯基取代。
本發(fā)明說明書中，(C2-C6)-鏈烯基是指具有2-6個碳原子的直鏈或支鏈烯基，優(yōu)選3-5個碳原子的直鏈或支鏈烯基，包括但是并不局限于乙烯基、丙烯基、正戊烯基、正己烯基。
本發(fā)明說明書中，(C2-C6)-?；侵妇哂?-6個碳原子的直鏈或支鏈?；?，優(yōu)選具有2-4個碳原子的直鏈或支鏈?；?。
本發(fā)明說明書中，芳基通常是指5-14元的取代的或非取代的芳環(huán)系統(tǒng)，或可能包含稠合的雙環(huán)或三環(huán)的芳環(huán)系統(tǒng)，包括但是并不局限于苯基和萘基。
本發(fā)明說明書中，(C1-C6)-烷基是指直鏈或支鏈的含有1-6個碳原子的基團，包括但并不局限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基和叔丁基等。
本發(fā)明說明書中，(C1-C6)-烷氧基是指含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，優(yōu)選具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，包括但并不局限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基和叔丁氧基等。
本發(fā)明說明書中，(C1-C6)-烷硫基是指含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷硫基，優(yōu)選具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷硫基。
本發(fā)明說明書中，(C1-C6)-烷氧羰基是指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基，優(yōu)選具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基，包括但并不局限于甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基和叔丁氧羰基等。
本發(fā)明化合物包括通式I及其異構(gòu)體Ia和它們的混合物。如果R1為氫，異構(gòu)體I和Ia以互變異構(gòu)體平衡存在
本發(fā)明化合物可以以立體異構(gòu)體形式存在，所述立體異構(gòu)體形式之間呈對映體或非對映體關(guān)系。本發(fā)明涉及這些對映體或非對映體以及它們的混合物。象非對映異構(gòu)體一樣，外消旋體可通過已知方法拆分成立體異構(gòu)體的單一成分。
本發(fā)明化合物還可以呈鹽的形式。其可藥用的鹽是優(yōu)選的。
其中可藥用的鹽包括但是并不局限于與無機酸如鹽酸、硫酸、磷酸、亞磷酸、氫溴酸和硝酸所成的鹽以及與各種有機酸，如馬來酸、富馬酸、蘋果酸、延胡索酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、乙酸、乳酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、棕櫚酸等所成的鹽。
其可藥用的鹽還包括但并不局限于本發(fā)明化合物的金屬鹽如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽，或與氨或有機胺如乙胺、二乙胺、三乙胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環(huán)己基胺、二甲基氨基乙醇、精氨酸、賴氨酸、乙二胺、或2-苯基乙胺等成的銨鹽。
本發(fā)明中的一些化合物可能用水或各種有機溶劑結(jié)晶或重結(jié)晶，在這種情況下，可能形成各種溶劑化物。本發(fā)明包括那些化學(xué)計量的溶劑化物，包括水合物，也包括在用低壓升華干燥法制備時形成的包含可變量水的化合物。
定義如下的通式(I)化合物及它們的鹽或水合物是優(yōu)選的，其中 R1代表氫、甲基、苯甲?；蛞阴；?， R2代表單取代或多取代的任選自下述基團的相同或不同取代基氫、氟、氯、溴、芐基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、(C1-C4)-?；被? R3代表單取代或多取代的任選自下述基團的相同或不同取代基氫、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲磺?；?、硝基、氰基、羧基、羥基、甲氧基羰基和式-CONHCH2C(CH3)3、-CONH(CH2)2OH、-CONHCH2C6H5、-CONHC6H5、-OCH2C6H5或-S-pC1-C6H4所示基團， R4代表式-XR12或-NR13R14所示基團， 其中 X代表氧或一個鍵， R12代表氫、(C1-C4)-鏈烯基、(C1-C4)-烷氧基羰基或(C1-C4)-烷基，其中所述基團可任選被吡啶基、氰基、苯氧基、羥基、三氟乙基、芐基或式-NR15R16所示基團取代， 其中 R15和R16相同或不同，并分別代表氫、芐基或(C1-C4)-烷基， R13和R14相同或不同，并分別代表氫、芐基、(C1-C4)-烷基、或環(huán)丙基， R5代表氫、芐基、(C1-C6)-烷基，其中所述烷基可被羥基、氯、氟、(C1-C3)-烷氧基羰基、苯基或取代苯基取代。
定義如下的通式(I)化合物及它們的鹽或水合物是特別優(yōu)選的，其中 R1代表氫、甲基、苯甲酰基或乙?；? R2代表單取代或多取代的任選自下述基團的相同或不同取代基氫、氟、氯、溴、芐基、(C1-C3)-烷基、(C1-C3)-烷氧基、氨基、(C1-C3)-?；被? R3代表單取代或多取代的任選自下述基團的相同或不同取代基氫、氟、氯、溴、碘、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲磺酰基、硝基、氰基、羧基、甲氧基羰基和式-CONHCH2C(CH3)3、-CONH(CH2)2OH、-CONHCH2C6H5、-CONHC6H5、-OCH2C6H5或-S-pCl-C6H4所示基團， R4代表式-XR12或-NR13R14所示基團， 其中 X代表氧或一個鍵， R12代表氫、(C1-C3)-鏈烯基、(C1-C4)-烷氧基羰基或(C1-C4)-烷基，其中所述基團可任選被吡啶基、氰基、苯氧基、羥基、三氟乙基、芐基或式-NR15R16所示基團取代， 其中 R15和R16相同或不同，并分別代表氫、芐基或甲基， R13和R14相同或不同，并分別代表氫、芐基、(C1-C3)-烷基、或環(huán)丙基， R5代表氫、芐基、(C1-C3)-烷基，其中所述烷基可被羥基、氯、氟、甲基氧羰基、乙基氧羰基取代。
定義如下的通式(I)化合物及它們的鹽或水合物是非常特別優(yōu)選的， 其中 R1代表氫或乙?；? R2代表單取代或多取代的任選自下述基團的相同或不同取代基氫、氟、氯、甲基、氨基、乙?；被? R3代表單取代或多取代的任選自下述基團的相同或不同取代基氫、氟、氯、溴、羥基、硝基、甲氧基、甲基， R4代表式-XR12或-NR13R14所示基團， 其中 X代表氧，R12代表具有最高達3個碳原子的直鏈或支鏈烷基， R13和R14分別代表氫、α-甲基芐基， R5代表氫、甲基、芐基 本發(fā)明特別優(yōu)選的通式(I)化合物或其可藥用鹽或水合物優(yōu)選下面的化合物 (1)2-(噻唑-4-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯； (2)2-(噻唑-4-基)-4-(3-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯； (3)2-(噻唑-4-基)-4-(4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯； (4)2-(噻唑-4-基)-4-(3-甲基苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯； (5)2-(噻唑-4-基)-4-(4-甲基苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯； (6)2-(噻唑-4-基)-4-(3-甲氧基苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯； (7)1-乙?；?2-(噻唑-4-基)-4-(3-甲氧基苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯； (8)2-(噻唑-4-基)-4-(4-甲氧基苯基)-6-甲基二氫嘧啶-5-甲酸乙酯； (9)2-(噻唑-4-基)-4-(3-羥基苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯； (10)2-(噻唑-4-基)-4-(4-羥基苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯； (11)2-(噻唑-4-基)-4-(3-氯苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯； (12)2-(噻唑-4-基)-4-(2-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯； (13)2-(噻唑-4-基)-4-(4-氯苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯； (14)2-(噻唑-4-基)-4-苯基-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯； (15)2-(2-甲基噻唑-4-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯； (16)2-(2-甲基噻唑-4-基)-4-(3-羥基苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯； (17)2-(2-甲基噻唑-4-基)-4-(4-羥基苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯； (18)2-(2-甲基噻唑-4-基)-4-(3-氯苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯； (19)1-乙?；?2-(2-甲基噻唑-4-基)-4-(3-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯； (20)1-乙?；?2-(2-甲基噻唑-4-基)-4-(4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯； (21)1-乙?；?2-(2-甲基噻唑-4-基)-4-(3-甲基苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯； (22)1-乙酰基-2-(2-甲基噻唑-4-基)-4-(4-甲基苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯； (23)1-乙?；?2-(2-甲基噻唑-4-基)-4-(3-甲氧基苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯； (24)1-乙?；?2-(2-甲基噻唑-4-基)-4-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯； (25)1-乙?；?2-(2-甲基噻唑-4-基)-4-苯基-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯； (26)1-乙?；?2-(2-甲基噻唑-4-基)-4-(4-氯苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯； (27)1-乙?；?2-(2-甲基噻唑-4-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯； (28)2-(噻唑-4-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸甲酯； (29)2-(2-甲基噻唑-4-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸甲酯； (30)2-(2-乙酰氨基噻唑-4-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯； (31)2-(2-氨基噻唑-4-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯； (32)2-(5-氯噻唑-4-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯； (33)2-(2-氯噻唑-4-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯； (34)2-(2-氯噻唑-4-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸甲酯； (35)2-(5-氯噻唑-4-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸甲酯； (36)2-(5-氯噻唑-4-基)-4-(4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸甲酯； (37)2-(4-甲基噻唑-5-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸甲酯； (38)2-(4-甲基噻唑-5-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯； (39)2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸甲酯； (40)2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯； (41)2-(2-甲基噻唑-5-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯； (42)2-(噻唑-5-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯； (43)2-(2-乙酰氨基噻唑-5-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯； (44)2-(2-氨基噻唑-5-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯； (45)2-(2-氯噻唑-5-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯； (46)2-(2-氯噻唑-5-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸甲酯； (47)2-(2-氯噻唑-5-基)-4-(4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸甲酯； (48)2-(1H-咪唑-2-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯； (49)2-(N-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯； (50)2-(N-芐基-1H-咪唑-2-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯； (51)2-(N-芐基-1H-咪唑-2-基)-4-(4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯； (52)2-(N-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-(2-氯苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯； (53)2-(N-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-(4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯； (54)2-(1H-咪唑-2-基)-4-(2-氯苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯； (55)2-(2，6-二氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸甲酯； (56)2-(2，6-二氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯； (57)2-(2，6-二氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸異丙酯； (58)2-(2，4，6-三氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯； (59)2-(2，4，6-三氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸甲酯； (60)R，R-N-(1-苯基乙基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(2，4，6-三氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸酰胺； (61)R，R-N-(1-苯基乙基))-N-1-乙?；?4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(2，4，6-三氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸酰胺； (62)4-R-(2-氯-4-氟苯基)-2-(2，4，6-三氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯； 本發(fā)明化合物通式(I)可通過下述方法制備 A)在加入或不加入堿或酸的情況下，在適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┲校ㄊ? (II)脒類或其鹽
其中R定義同上， 與通式(III)醛
其中R3定義同上， 以及通式(IV)反應(yīng)， CH3CO-CH2-CO-R4(IV) 其中R4定義同上， 或者 B)在加入或不加入堿或酸的情況下，于20-150℃，在適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┲?，通?V)或(VI)
其中R3、R4定義同上， 與上述通式(II)反應(yīng) 或者 C)將通式(III)醛
其中R3定義同上， 與通式(VII)化合物及上述通式(II)脒類反應(yīng)
其中R4定義同上， 或者， D)在銨鹽存在下，將上述通式(III)醛與通式(IV)化合物以及通式(VIII)亞氨基醚反應(yīng)，
其中R定義同上，且R′為C1-C4烷基。
當(dāng)R1為乙?；鶗r，可由上述方法制備的化合物，在惰性溶劑中，在無機堿或有機堿存在下，于20-150℃與乙酰氯或與醋酐反應(yīng)制備。
利用下述反應(yīng)方案來舉例說明本發(fā)明方法
對A、B、C所有反應(yīng)方案而言，適用的溶劑是所有的惰性有機溶劑。這些溶劑優(yōu)選包括醇類如乙醇、甲醇、異丙醇，醚類如二氧雜環(huán)己烷、乙醚、四氫呋喃、乙二醇一甲醚、乙二醇二甲醚或冰醋酸、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、乙腈、吡啶和六甲基磷酰胺。
反應(yīng)溫度可在較寬的范圍內(nèi)變化。通常該反應(yīng)在20-150℃進行，但優(yōu)選在各溶劑的沸點進行。
該反應(yīng)可在常壓，但也可在升高的壓力下進行。通常該反應(yīng)在常壓下進行。
該反應(yīng)可在加入或不加入堿或酸的條件下進行，但本發(fā)明反應(yīng)優(yōu)選在相對弱的酸如乙酸或甲酸的存在下進行。
用作起始物質(zhì)的通式(II)的脒在某些情況下是已知的，或者可以按照文獻中記載的已知方法由相應(yīng)的氰基化合物制備(參見Diana，G.D.，Yarinsky，A.，Zalay，E.S.，et al.J.Med.Chem.1969，12(9)791-793；Garigipati，R.S.Tetrahedron.Lett.1990，31(14)1969-1972；Boere，R.J.，Oakley，R.T.，Read，R.V.JOrganometal.Chem.1987，331161-167；Judkins，B.D.，Allen，D.G.，Cook，T.A.Synth.Commun.1996，26(23)4351-4367；Tommasi，R.A.，Macchia，W.M.，Parker，D.T.Tetrahedron.Lett.1998，395947-5950)。
用作起始物質(zhì)的通式(III)的醛是已知的，或者可以按照文獻中記載的已知方法制備(T.D.Harris和G.P.Roth，J.Org.Chem.1979，44，146；DE2165260，July 1972；DE2401665，July 1974；Mijanoet.al.CA 1963，59，13929c；E.Adler，H.D.Bccker，Chem.Scand.1961，15，849；E.P.Papadopoulos，M.Mardin，Ch.Issidoridis，J.Org.Chem.Soc.1956，78，2543)。
用作起始物質(zhì)的通式(IV)的β一酮羧酸酯是已知的，或者可以按照文獻中記載的已知方法制備(參見D.波爾曼雙烯酮與醇、酚和硫醇的反應(yīng)，見Houben-Weyl的《有機化學(xué)方法》一書，第VII卷，第230頁起(1968)；Y.Oikawa，K.sugano，O.Yonemitsu，J.Org.Chem.1978，43，2087)。
用作起始物質(zhì)通式(V)或通式(VI)亞基一β一酮酯可按文獻記載的已知方法制備(參見G.Jones，“諾文葛耳縮合”，有機反應(yīng)，第XV卷，第204頁起(1967))。
用作起始物質(zhì)的通式(VII)的烯氨基羧酸酯和通式(VIII)的亞氨基醚是已知的，或者可以按文獻記載的已知方法制備(參見S.A.Glckman，A.C.Cope，J.Am.Chem.Soc.1945，67，1017)。
本發(fā)明通式I化合物可以用常規(guī)方法單個合成，亦可用組合化學(xué)的混-分方法或平行合成的方法以庫(每個庫中至少含兩個，或5-1000個，最好是10-100個化合物)為單位合成，即可以在液相中合成也可以用固相合成方法。
關(guān)于制備通式I化合物更詳盡的資料見實施例。
本發(fā)明化合物的抗病毒作用按Sells等人(M.A.Sells，M.L.Chen，G.Proc.Natl.Acad.Sci.1987，84，1005-1009)和Korba等(B.E.Korba，J.L.Gerin Antiviral Research 1992，19，55-70)描述的方法測定。
在96孔微量滴定板中進行抗病毒試驗。該板的第一豎行只含生長培養(yǎng)基和HepG 2.2.15細胞，用作空白對照。
首先將試驗化合物的貯備液(50毫摩爾)溶解在DMSO中，用HepG2.2.15細胞生長培養(yǎng)基制備進一步稀釋液。通常將本發(fā)明的化合物以100μg/ml的試驗濃度(第1試驗濃度)吸移到微量滴定板第二豎試驗排的各孔中，然后用生長培養(yǎng)基加2％胎牛血清(25μl)進行稀釋，每次稀釋2倍，稀釋最高達210倍。
然后將225μl HepG 2.2.15細胞在生長培養(yǎng)基加2％胎牛血清中的懸浮液(5×104個細胞/ml)加到該9 6孔微量滴定板的每個孔中。
該試驗混合物在37℃，5％CO2條件下培育4天。然后吸出上清液并棄去，在各孔中加入225μl新制備的生長培養(yǎng)基。再次加入本發(fā)明化合物，溶液體積25μl。將該混合物再培育4天。
在收獲上清液測定抗病毒效果之前用光學(xué)顯微鏡技術(shù)或生物化學(xué)檢測方法(如Alamar Blue染色或Trypan Blue染色)考察HepG2.2.15細胞毒性變化。
然后收集上清液，并用真空將其吸收到用尼龍膜蓋住的96孔斑點印跡室中(按生產(chǎn)商的使用說明)。
細胞毒性測定 由物質(zhì)誘發(fā)的在HepG 2.2.15細胞中的細胞毒性或抑制細胞的變化可采用例如光學(xué)顯微鏡技術(shù)來測定，并以細胞形態(tài)的變化表示。這類在HepG 2.2.15細胞中由物質(zhì)誘發(fā)的變化與未經(jīng)處理的細胞相比是明顯的，例如細胞溶解、空泡形成或細胞形態(tài)改變。以觀察細胞病變?yōu)橹笜?biāo)，8天顯微鏡下觀察細胞病變，完全破壞為4；75％為3；50％為2；25％為1；無病變?yōu)?。計算各濃度下平均細胞病變程度和抑制百分數(shù)。按Reed&Muench法計算半數(shù)有毒濃度(TC50)，最大無毒濃度(TC0)。
TC50是指50％的細胞具有與相應(yīng)的細胞對照相似的形態(tài)時的本發(fā)明化合物的濃度。
抗病毒活性測定 將上清液轉(zhuǎn)移到斑點裝置(參見上文)的尼龍膜上之后，將HepG2.2.15細胞的上清液變性(1.5M NaCl/0.5M NaOH)、中和(3M NaCl/0.5M Tris HCl，pH7.5)和洗滌(2xSSC)。然后將濾膜在120℃保溫2-4小時使DNA被烘烤到該膜上。
DNA雜交 通常采用非放射活性地高辛配基標(biāo)記的乙型肝炎特異性DNA探針來測定尼龍濾膜上處理后的HepG 2.2.15細胞的病毒DNA。其中，每次都是依據(jù)生產(chǎn)商的使用說明將所述探針用地高辛配基標(biāo)記、純化和雜交。
簡單地說，預(yù)雜化和雜化是在5×SSC、1×封閉劑、0.1％N-月桂酰肌氨酸、0.02％SDS和100μg青魚精子DNA中進行預(yù)雜交和雜交。在60℃進行30分鐘預(yù)雜交，用20-40ng/ml地高辛配基化的變性HBV特異性DNA進行特異性雜交(14小時，60℃)。然后將過濾膜進行洗滌，進行HBV DNA的地高辛配基抗體檢測。
地高辛配基標(biāo)記的DNA的免疫學(xué)檢測按生產(chǎn)商的說明進行。
簡單地說，該濾膜用封閉劑進行洗滌和預(yù)雜交(按制造商的說明)，然后用事先偶聯(lián)到堿性磷酸酶上的抗-DIG抗體進行雜交30分鐘。洗滌后，加入堿性磷酸酯酶底物CSPD，與濾器一起培養(yǎng)5分鐘，然后包在塑料薄膜中，并在37℃再培養(yǎng)15分鐘。將過濾器暴露于x-射線膜上測量乙型肝炎特定DNA的化學(xué)發(fā)光信號(根據(jù)信號強度培養(yǎng)10分鐘至2小時)，計算半數(shù)抑制濃度(IC50)。
半數(shù)抑制濃度(IC50)是指與未處理樣品相比，使乙型肝炎特異性帶減少50％時本發(fā)明化合物的濃度。
本發(fā)明的化合物顯示出較強的抗病毒作用。這類化合物對乙型肝炎(HBV)具有出乎預(yù)料的抗病毒活性，因此適于用來治療病毒引起的各種疾病，尤其是急性和慢性持久性HBV病毒感染引起的疾病。由HBV引起的慢性病毒性疾病可以導(dǎo)致各種不同嚴重程度的綜合癥狀，眾所周知，慢性乙型肝炎病毒感染可導(dǎo)致肝硬化和(或)肝細胞癌。
可用本發(fā)明化合物治療的適應(yīng)癥的實例有 治療可導(dǎo)致感染性肝炎的急性和慢性病毒感染的，例如乙型肝炎病毒感染。特別優(yōu)選的是慢性乙型肝炎感染的治療和急性乙型肝炎病毒感染的治療。
本發(fā)明化合物的藥物組合物，可以以下方面的任意方式施與口服、噴霧吸入、直腸給藥、鼻腔給藥、陰道給藥、局部給藥、非腸道給藥如皮下、靜脈、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)、心室內(nèi)、胸骨內(nèi)或顱內(nèi)注射或輸入，或借助一種外植的儲器用藥，其中優(yōu)選口服、肌注、腹膜內(nèi)或靜脈內(nèi)用藥方式。
本發(fā)明化合物或含有本發(fā)明化合物的藥物組合物可以單位劑量形式給藥。給藥劑型可以是液體劑型、固體劑型。液體劑型可以是真溶液類、膠體類、微粒劑型、乳劑劑型、混懸劑型。其他劑型例如片劑、膠囊、滴丸、氣霧劑、丸劑、粉劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、顆粒劑、栓劑、凍干粉針劑、包合物、埋植劑、貼劑、擦劑等。
本發(fā)明的藥物組合物中還可以含有常用的載體，這里所述可藥用載體包括但不局限于離子交換劑，氧化鋁，硬脂酸鋁，卵磷脂，血清蛋白如人血清蛋白，緩沖物質(zhì)如磷酸鹽，甘油，山梨酸，山梨酸鉀，飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，鹽或電解質(zhì)，如硫酸魚精蛋白，磷酸氫二鈉，磷酸氫鉀，氯化鈉，鋅鹽，膠態(tài)氧化硅，三硅酸鎂，聚乙烯吡咯烷酮，纖維素物質(zhì)，聚乙二醇，羧甲基纖維素鈉，聚丙烯酸酯，蜂蠟，羊毛酯等。載體在藥物組合物中的含量可以是1％-98％重量，通常大約占到80％重量。為方便起見，局部麻醉劑，防腐劑，緩沖劑等可直接溶于載體中。
口服片劑和膠囊可以含有賦形劑如粘合劑，如糖漿，阿拉伯膠，山梨醇，黃芪膠，或聚乙烯吡咯烷酮，填充劑，如乳糖，蔗糖，玉米淀粉，磷酸鈣，山梨醇，氨基乙酸，潤滑劑，如硬脂酸鎂，滑石，聚乙二醇，硅土，崩解劑，如馬鈴薯淀粉，或可接受的增潤劑，如月桂醇鈉硫酸鹽。片劑可以用制藥學(xué)上公知的方法包衣。
口服液可以制成水和油的懸浮液，溶液，乳濁液，糖漿或酏劑，也可以制成干品，用前補充水或其它合適的媒質(zhì)。這種液體制劑可以包含常規(guī)的添加劑，如懸浮劑，山梨醇，纖維素甲醚，葡萄糖糖漿，凝膠，羥乙基纖維素，羧甲基纖維素，硬脂酸鋁凝膠，氫化的食用油脂，乳化劑，如卵磷脂，山梨聚醣單油酸鹽，阿拉伯膠；或非水載體(可能包含可食用油)，如杏仁油，油脂如甘油，乙二醇，或乙醇；防腐劑，如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯，山梨酸。如需要可添加調(diào)味劑或著色劑。
栓劑可包含常規(guī)的栓劑基質(zhì)，如可可黃油或其它甘油酯。
對胃外投藥，液態(tài)劑型通常由化合物和一種消毒的載體制成。載體首選水。依照所選載體和藥物濃度的不同，化合物既可溶于載體中也可制成懸浮溶液，在制成注射用溶液時先將化合物溶于水中，過濾消毒后裝入封口瓶或安瓿中。
當(dāng)皮膚局部施用時，本發(fā)明化合物可以制成適當(dāng)?shù)能浉?，洗劑，或霜劑的形式，其中活性成分懸浮或溶解于一種或多種的載體中。其中軟膏制劑可以使用的載體包括但不局限于礦物油，液體凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，乳化蠟和水；洗劑和霜劑可使用的載體包括但不限于礦物油，脫水山梨糖醇單硬脂酸酯，吐溫60，十六烷酯蠟，十六碳烯芳醇，2-辛基十二烷醇，芐醇和水。
在上述藥物制劑中通式(I)的活性化合物的存在濃度應(yīng)為該混合物總重量的約0.1～99.5％，優(yōu)選約0.5～95％(重量)。
上述藥物制劑除了包含通式(I)的化合物外，還可進一步包含其它的藥物活性化合物。
一般而言，已經(jīng)證明有利的是無論在人體醫(yī)藥還是在獸醫(yī)藥中，本發(fā)明活性化合物的給藥總量每24小時為約0.5-500mg，優(yōu)選1-100mg/kg體重，如果合適的話，分多次單劑量給藥，以達到所要求的效果。單劑量中含活性化合物的量優(yōu)選為約1-80mg，更優(yōu)選為1-50mg/kg體重，但也可以不按照上述的劑量，即取決于治療對象的種類和體重、疾病的性質(zhì)和嚴重程度、制劑的類型和藥物的給藥方式，以及給藥周期或時間間隔。

具體實施例方式 下面的具體實施例是本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，其不應(yīng)理解為對本發(fā)明構(gòu)成任何限制。
化合物的熔點由RY-1熔點儀測定，溫度計未較正。質(zhì)譜由Micromass ZabSpec高分辨率質(zhì)譜儀(分辨率1000)測定。1H NMR由JNM-ECA-400超導(dǎo)NMR儀測定，工作頻率1H NMR 400MHz，13C NMR100MHz。
實施例 實施例1 2-(噻唑-4-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯的制備
4-噻唑甲脒鹽酸鹽(Diana，G.D.，Yarinsky，A.，Zalay，E.S.，et al.J.Med.Chem.1969，12(9)791-793)2mmol，2-氯-4-氟苯甲醛2mmol，乙酰乙酸酯2mmol及醋酸鈉2.2mmol在無水乙醇10ml中回流反應(yīng)20hr，濃縮，加乙酸乙酯和水分液，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，柱層析分離得到黃色結(jié)晶0.28g(收率37％)mp 140-142℃；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.01-1.05(3H，m)；2.49(3H，s)；3.92-3.95(2H，m)；5.99(1H，s)；7.36-7.39(3H，m)；8.15(1H，d，J＝1.96Hz)；9.18(1H，d，J＝1.96Hz)；9.47(1H，s)；MS(FAB)380.2(M+1)。
實施例2 2-(噻唑-4-基)-4-(3-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯的制備
采用實施例1的方法，將其中的2-氯-4-氟苯甲醛改為3-氟苯甲醛，得淡黃色顆粒0.22(收率32％)；mp 118-120℃。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.11-1.15(3H，m)；2.49(3H，s)；4.03-4.05(2H，m)；5.63(1H，br)；7.02-7.34(4H，m)；8.31(1H.br)；9.21(1H，d)；9.54(1H，br)MS(FAB)346.3(M+1) 實施例3 2-(噻唑-4-基)-4-(4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯的制備
采用實施例1的方法，將其中的2-氯-4-氟苯甲醛改為4-氟苯甲醛，得淡黃色結(jié)晶0.27g(收率39％)118-120℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.11-1.15(3H，m)；2.49(3H，s)；4.01-4.03(2H，m)；5.59(1H，d，J＝3.36)；7.11-7.31(4H，m)；8.25-8.40(1H，d，J＝1.96)；9.21-9.22(1H，d，J＝1.96)；9.35-9.50(1H，d，J＝3.36)MS(FAB)346.2(M+1) 實施例4 2-(噻唑-4-基)-4-(3-甲基苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯的制備
采用實施例1的方法，將其中的2-氯-4-氟苯甲醛改為3-甲基苯甲醛，得黃色塊狀結(jié)晶0.24g(收率35％)133-134℃。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.11-1.15(3H，m)；2.25(3H，s)；2.49(3H，s)；4.00-4.02(2H，m)；5.47-5.55(1H，br)；7.01-7.17(4H，m)；8.24-8.39(1H，br)；9.20(1H，d)；9.40(1H，br)MS(FAB)342.1(M+1)。
實施例5 2-(噻唑-4-基)-4-(4-甲基苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯的制備
采用實施例1的方法，將其中的2-氯-4-氟苯甲醛改為4-甲基苯甲醛，得無定型固體0.22g(收率33％)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.11-1.15(3H，m)；2.24(3H，s)；2.38-2.49(3H，br)；4.00-4.04(2H，m)；5.44-5.54(1H，br)；7.1-7.17(4H，m)；8.23-8.37(1H，br)；9.20(1H，s)；9.25-9.41(1H，br)；MS(FAB)342.1(M+1)。
實施例6 2-(噻唑-4-基)-4-(3-甲氧基苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯的制備
采用實施例1的方法，將其中的2-氯-4-氟苯甲醛改為3-甲氧基苯甲醛，得黃色顆粒0.26g，(收率36％)140-142℃。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.13-1.15(3H，m)；2.35-2.49(3H，d)；3.70(3H，s)；4.01-4.03(2H，m)；5.46-5.58(1H，ds，J＝3.36)；6.81-6.87(3H，m)；7.20-7.22(1H，m)；8.26-8.39(1H，dd，J＝1.96)；9.21-9.22(1H，dd，J＝1.96)；9.30-9.47(1H，ds，J＝3.36)；MS(FAB)358.2(M+1)。
實施例7 1-乙?；?2-(噻唑-4-基)-4-(3-甲氧基苯基)-6-甲基-1，4-二-氫嘧啶-5-甲酸乙酯的制備
2-(噻唑-4-基)-4-(3-甲氧基苯基)-6-甲基-1，4-二-氫嘧啶-5-甲酸乙酯(實施例6)0.25g，加醋酸酐回流反應(yīng)1hr，乙酸乙酯提取，干燥，柱層析分離得淡黃色細針狀結(jié)晶0.21g(收率75％)，130-131℃。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26-1.29(3H，t)；1.97(3H，s)；2.58(3H，s)；3.73(3H，s)；4.23-4.24(2H，m)；6.63(1H，s)；6.73-6.75(1H，m)；6.91-6.96(2H，m)；7.13-7.17(1H，t)；8.0(1H，s)；8.81-8.82(1H，d)MS(FAB)400.1(M+1) 實施例8 2-(噻唑-4-基)-4-(4-甲氧基苯基)-6-甲基二氫嘧啶-5-甲酸乙酯
采用實施例1的方法，將其中的2-氯-4-氟苯甲醛改為4-甲氧基苯甲醛，得無定型固體0.15g(收率20％)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.12-1.15(3H，m)；2.38(3H，s)；3.70(3H，s)；4.01-4.04(2H，m)；5.43-5.53(1H，br)；6.84-6.86(2H，m)；7.19-7.21(2H，m)；8.23-8.37(1H，br)；9.20-9.41(2H，br)；MS(FAB)358.2(M+1) 實施例9 2-(噻唑-4-基)-4-(3-羥基苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯
采用實施例1的方法，將其中的2-氯-4-氟苯甲醛改為3-羥基苯甲醛，得黃色顆粒0.21g(收率30％)180-183℃；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.14-1.17(3H，m)；2.34-2.38(3H，d)；4.0 2-4.04(2H，m)；5.41-5.52(1H，m)；6.56-6.61(1H，m)；6.70-6.73(2H，m)；7.05-7.07(1H，m)；8.24-8.38(1H，m)；9.20-9.42(3H，m)；MS(FAB)343.9(M+1)。
實施例10 2-(噻唑-4-基)-4-(4-羥基苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯
采用實施例1的方法，將其中的2-氯-4-氟苯甲醛改為4-羥基苯甲醛，得黃色結(jié)晶0.25g，213-216℃；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.12-1.15(3H，m)；2.34-2.38(3H，d)；3.99-4.02(2H，m)；5.37-5.47(1H，m)；6.64-6.67(2H，m)；7.06-7.09(2H，m)；8.22-8.37(1H，m)；9.19-9.36(3H，m)；MS(FAB)344.1(M+1)。
實施例11 2-(噻唑-4-基)-4-(3-氯苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯
采用實施例1的方法，將其中的2-氯-4-氟苯甲醛改為3-氯苯甲醛，得黃色黃色固體0.27g，105-108℃；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.12-1.15(3H，m)；2.36-2.40(3H，s)；4.02-4.05(2H，m)；5.61(1H，br)；7.27-7.29(4H，m)；8.29(1H，br)；9.22(1H，s)；9.36-9.56(1H，br)；MS(FAB)361.9(M+1)。
實施例12 2-(噻唑-4-基)-4-(2-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯的制備
采用實施例1的方法，將其中的2-氯-4-氟苯甲醛改為2-氟苯甲醛，得黃色顆粒0.26g，126-128℃；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.04-1.08(3H，m)；2.42(3H，br)；3.94-3.96(2H，m)；5.89(1H，br)；7.11-7.15(4H，m)；8.20(1H，br)；9.19(1H，d)；9.44(1H，br)；MS(FAB)346.1(M+1)。
實施例13 2-(噻唑-4-基)-4-(4-氯苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯的制備
采用實施例1的方法，將其中的2-氯-4-氟苯甲醛改為4-氯苯甲醛，得無定型固體，0.30g；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.11-1.15(3H，m)；2.36-2.39(3H，d)；3.99-4.04(2H，m)；5.45-5.60(1H，d)；7.28-7.38(4H，m)；8.26-8.40(1H，d)；9.21(1H，s)；9.36-9.52(1H，d)；MS(FAB)361.9(M+1)。
實施例14 2-(噻唑-4-基)-4-苯基-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯的制備
采用實施例1的方法，將其中的2-氯-4-氟苯甲醛改為苯甲醛，得無定型固體0.24g；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.11-1.15(3H，m)；2.38(3H，d)；4.01-4.03(2H，m)；5.57(1H，br)；7.19-7.39(5H，m)；8.28(1H，br)；9.21(1H，s)；9.31-9.45(1H，br)；MS(FAB)361.9(M+1)。
實施例15 2-(2-甲基噻唑-4-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯的制備
2-甲基噻唑-4-甲脒鹽酸鹽(Diana，G.D.，Yarinsky，A.，Zalay，E.S.，et al.J.Med.Chem.1969，12(9)791-793)2mmol，2-氯-4-氟苯甲醛2mmol，乙酰乙酸乙酯2mmol及醋酸鈉2.2mmol在無水乙醇10ml中回流反應(yīng)20hr，濃縮，加乙酸乙酯和水分液，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，柱層析分離得黃色結(jié)晶，0.28g，123-125℃； 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.01-1.05(3H，m)；2.37-2.43(3H，d)；2.66-2.69(3H，d)；3.92-3.95(2H，m)；5.89-5.97(1H，m)；7.14-7.19(1H，m)；7.33-7.39(2H，m)；7.91-8.18(1H，d)；8.91-9.27(1H，d)；MS(FAB)394.1(M+1)。
實施例16 2-(2-甲基噻唑-4-基)-4-(3-羥基苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯的制備
采用實施例15的制備方法，將2-氯-4-氟苯甲醛改為3-羥基苯甲醛得無色結(jié)晶0.24g，175-178℃；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.13-1.17(3H，m)；2.33-2.37(3H，d)；2.69-2.72(3H，d)；4.00-4.03(2H，m)；5.34-5.50(1H，m)；6.56-6.61(1H，m)；6.68-6.72(2H，m)；7.03-7.09(1H，m)；8.01-8.16(1H，d)；9.09-9.32(2H，m)；MS(FAB)358.2(M+1)。
實施例17 2-(2-甲基噻唑-4-基)-4-(4-羥基苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯的制備
采用實施例15的制備方法，將2-氯-4-氟苯甲醛改為4-羥基苯甲醛得黃色柱狀結(jié)晶0.29g，208-210℃；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.12-1.16(3H，m)；2.33-2.36(3H，d)；2.68-2.71(3H，d)；3.99-4.02(2H，m)；5.34-5.45(1H，d，br)；6.65-6.67(2H，m)；7.05-7.07(2H，m)；8.0-8.14(1H，d，br)；9.05-9.33(2H，m)；MS(FAB)358.2(M+1)。
實施例18 2-(2-甲基噻唑-4-基)-4-(3-氯苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯的制備
采用實施例15的制備方法，將2-氯-4-氟苯甲醛改為3-氯苯甲醛得無色針狀結(jié)晶0.23g，143-144℃；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.11-1.14(3H，m)；2.36-2.39(3H，d)；2.69-2.72(3H，d)；4.01-4.05(2H，m)；5.46-5.59(1H，d)；7.23-7.36(4H，m)；8.04-8.19(1H，d)；9.26-9.41(1H，m)；MS(FAB)376.2(M+1)。
實施例19 1-乙?；?2-(2-甲基噻唑-4-基)-4-(3-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯的制備
采用實施例15的制備方法，將2-氯-4-氟苯甲醛改為3-氟苯甲醛得油狀物，進-步采用實施例 7的方法得到黃色結(jié)晶0.18g，127-130℃；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.23(3H，t)；1.90(3H，s)；2.46(3H，d)；2.68(3H，s)；4.20-4.23(2H，m)；6.45(1H，s)；7.04-7.11(3H，m)；7.32-7.37(1H，m)；8.25(1H，s)；MS(FAB)402.1(M+1)。
實施例20 1-乙酰基-2-(2-甲基噻唑-4-基)-4-(4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯的制備
采用實施例19的制備方法，將3-氟苯甲醛改為4-氟苯甲醛得黃色結(jié)晶0.20g，140-142℃；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.18-1.22(3H，t)；1.88(3H，s)；2.46(3H，s)；2.66(3H，s)；4.17-4.20(2H，m)；6.43(1H，s)；7.10-7.15(2H，m)；7.25-7.29(2H，m)；8.22(1H，s)；MS(FAB)402.0(M+1)。
實施例21 1-乙?；?2-(2-甲基噻唑-4-基)-4-(3-甲基苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯的制備
采用實施例19的制備方法，將3-氟苯甲醛改為3-甲基苯甲醛得黃色塊狀結(jié)晶，0.17g，113-114℃；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.23-1.27(3H，t)；1.97(3H，s)；2.26(3H，s)；2.61(3H，s)；2.73(3H，s)；4.17-4.24(2H，m)；6.63(1H，s)；7.01-7.03(1H，m)；7.12-7.14(3H，m)；7.48(1H，br)；MS(FAB)398.1(M+1)。
實施例22 1-乙?；?2-(2-甲基噻唑-4-基)-4-(4-甲基苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯的制備
采用實施例19的制備方法，將3-氟苯甲醛改為4-甲基苯甲醛得黃色棱柱狀結(jié)晶0.21g，187-188℃；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.18-1.21(3H，t)；1.89(3H，s)；2.21(3H，s)；2.44(3H，s)；2.66(3H，s)；4.15-4.18(2H，m)；6.42(1H，s7.06-7.13(4H，m)；8.18(1H，s)；MS(FAB)398.1(M+1)。
實施例23 1-乙酰基-2-(2-甲基噻唑-4-基)-4-(3-甲氧基苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯的制備
采用實施例19的制備方法，將3-氟苯甲醛改為3-甲氧基苯甲醛得黃色柱狀結(jié)晶0.18g，114-116℃；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.25-1.28(3H，t)；1.98(3H，s)；2.60(3H，s)；2.72(3H，s)；3.74(3H，s)；4.22-4.24(2H，m)；6.63(1H，s)；6.73-6.76(1H，q)；6.88-6.90(1H，d)；6.94-6.95(1H，d)；7.13-7.16(1H，t)；7.63(1H，br)；MS(FAB)414.2(M+1)。
實施例24 1-乙酰基-2-(2-甲基噻唑-4-基)-4-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯的制備
采用實施例19的制備方法，將3-氟苯甲醛改為4-甲氧基苯甲醛得黃色柱狀結(jié)晶0.17g，138-140℃；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.22-1.25(3H，t)；1.95(3H，s)；2.60(3H，s)；2.72(3H，s)；3.74(3H，s)；4.16-4.19(2H，m)；6.60(1H，s)；6.74-6.77(2H，m)；7.24-7.26(2H，m)；7.42(1H，br)；MS(FAB)414.1(M+1)。
實施例25 1-乙?；?2-(2-甲基噻唑-4-基)-4-苯基-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯的制備
采用實施例19的制備方法，將3-氟苯甲醛改為苯甲醛得黃色柱狀結(jié)晶0.20g，140-142℃；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.19-1.22(3H，t)；1.89(3H，s)；2.45(3H，s)；2.67(3H，s)；4.18-4.20(2H，m)；6.46(1H，s)；7.21-7.30(5H，m)；8.21(1H，s)；MS(FAB)384.1(M+1)。
實施例26 1-乙?；?2-(2-甲基噻唑-4-基)-4-(4-氯苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯的制備
采用實施例19的制備方法，將3-氟苯甲醛改為4-氯苯甲醛得黃色棱柱狀結(jié)晶0.19g，169-171℃；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.23-1.26(3H，t)；1.96(3H，s)；2.60(3H，s)；2.72(3H，s)；4.17-4.23(2H，m)；6.60(1H，s)；7.20-7.29(4H，m)；MS(FAB)418.0(M+1)。
實施例27 1-乙?；?2-(2-甲基噻唑-4-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯的制備
采用實施例19的制備方法，將3-氟苯甲醛改為2-氯--4--氟苯甲醛得黃色細針狀結(jié)晶0.18g，164-166℃；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.14-1.18(3H，t)；1.85(3H，s)；2.48(3H，s)；2.62(3H，s)；4.08-4.13(2H，m)；6.83(1H，s)；7.07-7.09(2H，m)；7.44-7.46(1H，m)；8.09(1H，s)。
實施例28 2-(噻唑-4-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸甲酯的制備
采用實施例1的制備方法，將乙酰乙酸乙酯改為乙酰乙酸甲酯得黃色塊狀結(jié)晶0.28g，mp 144-147℃；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.39-2.46(3H，d)；3.49-3.51(3H，d)；5.98(1H，s)；7.17-7.20(1H，m)；7.33-7.40(2H，m)；8.16(1H，s)；9.19(1H，s)；9.55(1H，s)；MS(EI)365.1(M+)。
實施例29 2-(2-甲基噻唑-4-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸甲酯的制備
采用實施例15的制備方法，將乙酰乙酸乙酯改為乙酰乙酸甲酯得淡黃色結(jié)晶0.25g，128-130℃；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.37-2.45(3H，d)；2.67-2.70(3H，d)；3.48-3.50(3H，d)；5.88-5.96(1H，m)；7.14-7.39(3H，m)；7.14-7.19(1H，m)；7.92-8.19(1H，d)；9.0-9.4(1H，d)；MS(EI)393.1(M+)。
實施例30 2-(2-乙酰氨基噻唑-4-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯的制備
步驟1 2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯的制備 溴代丙酮酸乙酯7.8g(40mmol)，硫脲3.1g(40mmol)溶于乙醇40ml中，室溫反應(yīng)，析出白色固體，過濾，洗滌，干燥得2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯7.5g(收率74％)。mp 177-181℃。
步驟2 2-氨基噻唑-4-甲酰胺的制備 2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯3.0g加入氨水100ml，反應(yīng)2hr，濃縮，放置析出針狀結(jié)晶，過濾水洗，干燥得1.9g(收率76％)。mp 208-211℃。
步驟3 2-乙酰氨基噻唑-4-甲酰胺的制備 2-氨基噻唑-4-甲酰胺4.0g(28mmol)溶于冰醋酸40ml，加入醋酐2.8ml(29.6mmol)，加熱回流2hr，放冷析出大量固體，過濾、洗滌、干燥得4.7g(產(chǎn)率92％)mp＞250℃。
步驟4 2-乙酰氨基-4-氰基噻唑的制備 2-乙酰氨基噻唑-4-甲酰胺5.1g(27.5mmol)分散于吡啶27ml加入對甲苯磺酰氯10.5g(55mmol)，室溫反應(yīng)10hr，加入乙酸乙酯150ml，水100ml分液，有機相用稀HCl洗滌至水相為酸性，飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，濃縮得2-乙酰氨基-4-氰基噻唑3.45g(收率75％)。mp185-188℃(乙酸乙酯)1H NMR(DMSO-d6)2.18(3H，s)；8.33(1H，s)；12.55(1H，s)。
步驟5 2-乙酰氨基-4-噻唑甲脒鹽酸鹽的制備 2-乙酰氨基-4-氰基噻唑10mmol溶于無水甲醇10ml，加入甲醇鈉10mmol，待原料反應(yīng)完全，加入氯化銨20mmol，密閉反應(yīng)12hr。過濾除去無機鹽，濾液濃縮，得2-乙酰氨基-4-噻唑甲脒鹽酸鹽。
步驟6 2-(2-乙酰氨基噻唑-4-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯的制備 2-乙酰氨基-4-噻唑甲脒鹽酸鹽2mmol，2-氯-4-氟苯甲醛2mmol，乙酰乙酸酯2mmol及醋酸鈉2.2mmol在無水乙醇10ml中回流反應(yīng)20hr，濃縮，加乙酸乙酯和水分液，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，柱層析分離得到無色結(jié)晶0.31g，mp 220-223℃；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.01-1.04(3H，m)；2.13(3H，s)；2.40-2.42(3H，d)；3.91-3.97(2H，m)；5.97(1H，s)；7.15-7.39(3H，m)；7.64-7.83(1H，d)；8.33-8.98(1H，d)；12.33(1H，s)；MS(EI)436.0(M+)。
實施例31 2-(2-氨基噻唑-4-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯的制備
2-(2-乙酰氨基噻唑-4-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯(實施例30)0.35g加6mol/L的鹽酸溶液2ml，50℃反應(yīng)2小時，乙酸乙酯提取，干燥，柱層析得無定型黃色固體0.25g，95-110℃；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.01-1.04(3H，m)；2.39(3H，s)；3.89-3.95(2H，m)；5.91(1H，br)；7.02-7.38(6H，m，br)；8.83(1H，br)；MS(EI)394.0(M+)。
實施例32 2-(5-氯噻唑-4-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯的制備
步驟1 5-氯噻唑-4-甲酸乙酯的制備 2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯(實施例30，步驟1)21g(123mmol)，加入乙腈150ml，分批加入NCS 18.4g(137mmol)，室溫反應(yīng)過夜，然后快速滴加亞硝酸異戊酯19ml(137mmol)，滴畢繼續(xù)反應(yīng)2hr，濃縮，加乙酸乙酯和水，過濾除去不溶性固體，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得5-氯噻唑-4-甲酸乙酯20g。1H NMR(CDCl3)1.42-1.45(3H，t，J＝7.0Hz)；4.43-4.46(2H，m，J＝7.0Hz)；8.68(1H，s)；MS(EI)191.0(M+) 步驟2 5-氯噻唑-4-甲酰胺的制備 5-氯噻唑-4-甲酸乙酯20g加氨水150ml，室溫攪拌5hr，乙酸乙酯提取，無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮得粗品9.5g，乙酸乙酯重結(jié)晶得針狀結(jié)晶5.8g(收率30％)，mp 213-216℃；1H NMR(DMSO-d6)7.69(1H，s)；7.83(1H，s)；9.05(1H，s)。
步驟3 4-氰基-5-氯噻唑的制備 5-氯噻唑-4-甲酰胺5.8g(35.7mmol)溶于吡啶35ml中，加入對甲苯磺酰氯13.6g(71.4mmol)，過夜。加乙酸乙酯和水分液，有機相用稀鹽酸洗滌至水相為酸性，飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，濃縮，柱層析分離得5-氯-4-氰基噻唑3.1g(收率60％)。放置析出針狀結(jié)晶，mp36-39℃ 13C NMR(CDCl3，ppm)111.72，126.65，138.96，152.55； 步驟4 5-氯-4-噻唑甲脒鹽酸鹽的制備 4-氰基-5-氯噻唑10mmol溶于無水甲醇10ml，加入甲醇鈉10mmol，待原料反應(yīng)完全，加入氯化銨20mmol，密閉反應(yīng)12hr。過濾除去無機鹽，濾液濃縮，得5-氯-4-噻唑甲脒鹽酸鹽。
步驟5 2-(5-氯噻唑-4-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯的制備 5-氯-4-噻唑甲脒鹽酸鹽2mmol，2-氯-4-氟苯甲醛2mmol，乙酰乙酸酯2mmol及醋酸鈉2.2mmol在無水乙醇10ml中回流反應(yīng)20hr，濃縮，加乙酸乙酯和水分液，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，柱層析分離得到淡黃色固體，0.29g，mp 149-152℃；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.02-1.06(3H，m)；2.42(3H，s)；3.92-3.97(2H，m)；6.01(1H，br)；7.16-7.41(3H，m，)；9.08(1H，s)；9.58(1H，s)；MS(EI)413.1(M+)。
實施例33 2-(2-氯噻唑-4-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯的制備
步驟1 2-氯噻唑-4-甲酸乙酯的制備 2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯(實施例30，步驟1)17g(100mmol)分散于150ml乙腈中，加入二水合氯化銅18.5g(110mmol)，機械攪拌下，緩慢滴加亞硝酸異戊酯18.5ml(130mmol)，滴畢反應(yīng)4hr。加乙酸乙酯和水，過濾除去不溶性固體，分液，水相用乙酸乙酯提取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮的油狀液體16g。1H NMR(CDCl3)1.39-1.43(3H，t，J＝7.0Hz)；4.40-4.44(2H，m，J＝7.0Hz)；8.08(1H，s) 。
步驟2 2-氯噻唑-4-甲酰胺的制備 2-氯噻唑-4-甲酸乙酯16g加氨水120ml反應(yīng)3hr，乙酸乙酯提取，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得無色細針狀結(jié)晶5.6g(收率34％)。1HNMR(DMSO-d6)7.66(1H，s)；7.85(1H，s)；8.24(1H，s)；13C NMR(DMSO-d6，ppm)127.35，148.47，150.46，161.06 步驟3 2-氯-4-氰基噻唑的制備 2-氯噻唑-4-甲酰胺5.6g(34.4mmol)溶于吡啶35ml中，加入對甲苯磺酰氯13.1g(68.8mmol)，反應(yīng)過夜，加乙酸乙酯150ml，水100ml分液，有機相用稀HCl洗滌至水相為酸性，飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，濃縮，柱層析分離得2-氯-4-氰基噻唑3.7g(75％)。mp75-78℃ 13C NMR(CDCl3，ppm)112.73，125.62，132.38，154.04；MS(EI)144.0(M+) 步驟4 2-氯噻唑-4-甲脒鹽酸鹽的制備 2-氯-4-氰基噻唑10mmol溶于無水甲醇10ml，加入甲醇鈉10mmol，待原料反應(yīng)完全，加入氯化銨20mmol，密閉反應(yīng)12hr。過濾除去無機鹽，濾液濃縮，得2-氯-4-噻唑甲脒鹽酸鹽。
步驟5 2-(2-氯噻唑-4-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯的制備 2-氯-4-噻唑甲脒鹽酸鹽2mmol，2-氯-4-氟苯甲醛2mmol，乙酰乙酸酯2mmol及醋酸鈉2.2mmol在無水乙醇10ml中回流反應(yīng)20hr，濃縮，加乙酸乙酯和水分液，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，柱層析分離得到淡黃色結(jié)晶0.28g，mp 141-143℃；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.01-1.05(3H，m)；2.42(3H，s)；3.92-3.95(2H，m)；5.97(1H，br)；7.16-7.40(3H，m，)；8.09(1H，s)；9.52(1H，s)；MS(EI)413.0(M+)。
實施例34 2-(2-氯噻唑-4-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸甲酯的制備
采用實施例33的制備方法，將乙酰乙酸乙酯改為乙酰乙酸甲酯得黃色固體0.27g，mp 160-162℃；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.36-2.44(3H，d)；3.48-3.50(3H，d)；5.87-5.95(1H，d)；7.15-7.4 0(3H，m，)；8.08-8.32(1H，d)；9.2-9.57(1H，d)；MS(EI)399.0(M+)。
實施例35 2-(5-氯噻唑-4-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸甲酯的制備
采用實施例32的制備方法，將乙酰乙酸乙酯改為乙酰乙酸甲酯得淡黃色固體0.25g，mp 98-100℃；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.24-2.43(3H，m)；3.49-3.50(3H，d)；6.01(1H，s)；7.16-7.42(3H，m，)；9.08(1H，s)；9.66(1H，s)；MS(EI)398.9(M+)。
實施例36 2-(5-氨噻唑-4-基)-4-(4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸甲酯的制備
采用實施例32的制備方法，將乙酰乙酸乙酯改為乙酰乙酸甲酯，將2-氯-4-氟苯甲醛改為4-氟苯甲醛得無色固體0.24g，mp 118-122℃；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.36(3H，s)；3.58(3H，s)；5.45-5.65(1H，m)；7.10-7.17(2H，m，)；7.31-7.35(2H，m)9.09-9.64(2H，m)；MS(E )365.0(M+)。
實施例37 2-(4-甲基噻唑-5-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸甲酯的制備
步驟1 4-甲基噻唑-5-甲甲酰胺的制備 氯代乙酰乙酸乙酯3.3g(20mmol)，硫代甲酰胺1.8g(30mmol)，溶于乙醇40ml中，加熱回流8hr，旋干溶劑，加乙酸乙酯和水，分液，有機相無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮得紅色油狀液體，不經(jīng)純化直接加氨水60ml，密閉室溫反應(yīng)24hr，乙酸乙酯提取，硫酸鈉干燥，過濾濃縮得固體2.3g(產(chǎn)率82％) 步驟2 4-甲基-5-氰基噻唑的制備 4-甲基噻唑-5-甲酰胺7.0g(50mmol)溶于吡啶50ml中，加入對甲苯磺酰氯19g(100mmol)，室溫反應(yīng)過夜，加乙酸乙酯500ml，水150ml洗滌，有機相用稀鹽酸洗至水相顯酸性，飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，濃縮得4-甲基-5-氰基噻唑2.2g(55％)。mp 32-34℃。1H NMR(CDCl3)2.65(3H，s)；8.88(1H，s) 步驟3 4-甲基-5-噻唑甲脒醋酸鹽的制備 4-甲基-5-氰基噻唑1.6g(12.9mmol)的無水甲醇溶液30ml，滴至鹽酸羥胺2.7g(38.8mmol)的無水甲醇溶液中，室溫反應(yīng)5hr，過濾除去不溶物，濾液濃縮得油狀物，分散于水中析出固體，過濾得細針狀結(jié)晶1.2g(60％)。mp 153-154℃。1H NMR(DMSO-d6)5.87(2H，s)，8.91(1H，s)，9.80(1H，s)；(D2O)2.36(3H，s)，8.78(1H，s)；MS(FAB)158.1(M+1) 偕氨肟0.83g(5.3mmol)，溶于冰醋酸25ml，加入乙酸酐0.73ml(7.7mmol)反應(yīng)15分鐘，待原料反應(yīng)完全，加入10％Pd/C 100mg，通氫氣，常壓反應(yīng)4hr，過濾，濾液濃縮至近干，加丙酮，析出無色結(jié)晶固體，過濾得5-噻唑甲脒醋酸鹽0.7g(66％)。mp 182-184℃。1HNMR(DMSO-d6)1.74(3H，s)；2.53(3H，s)；9.17(1H，s)；1004(3H，br)。
步驟4 2-(4-甲基噻唑-5-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸甲酯的制備 4-甲基-5-噻唑甲脒醋酸鹽2mmol，2-氯-4-氟苯甲醛2mmol，乙酰乙酸甲酯2mmol及醋酸鈉2.2mmol在無水乙醇10ml中回流反應(yīng)20hr，濃縮，加乙酸乙酯和水分液，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，柱層析分離得到無色結(jié)晶0.24g，mp 145-147℃；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.34(3H，s)；2.38(3H，s)；3.50(3H，s)；5.95(1H，s)；7.12-7.49(3H，m，)；9.08(1H，s)；9.61(1H，s)；MS(EI)379.0(M+)。
實施例38 2-(4-甲基噻唑-5-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯的制備
采用實施例37的制備方法，將乙酰乙酸甲酯改為乙酰乙酸乙酯得到無色結(jié)晶0.26g，mp 134-139℃；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.02-1.05(3H，m)2.34(3H，s)； 2.38(3H，s)；3.93-3.96(2H，m)；5.96(1H，s)；7.19-7.42(3H，m，)；9.01(1H，s)；9.57(1H，s)；MS(EI)393.0(M+)。
實施例39 2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸甲酯的制備
采用實施例37的制備方法，將硫代甲酰胺改為硫代乙酰胺得到無色結(jié)晶0.29g，mp 116-118℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.26(3H，s)；2.37(3H，s)；2.58(3H，s)；3.49(3H，s)；5.95(1H，s)；7.16-7.41(3H，m，)；9.51(1H，s)；MS(EI)393.0(M+)。
實施例40 2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯的制備
采用實施例37的制備方法，將硫代甲酰胺改為硫代乙酰胺，乙酰乙酸甲酯改為乙酰乙酸乙酯得到無色結(jié)晶0.31g，mp 117-119℃；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.01-1.05(3H，m)；2.27(3H，s)；2.37(3H，s)；2.58(3H，s)；3.92-3.96(2H，m)；5.94(1H，s)；7.17-7.41(3H，m，)；9.47(1H，s)；MS(EI)407.0(M+)。
實施例41 2-(2-甲基噻唑-5-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯的制備
步驟1 2-甲基噻唑-5-甲酸甲酯的制備 甲酰基氯乙酸甲酯(A.Gangjee，A.Vidwans，E.Elzein，et.Al.J.Med.Chem.2001，44，1993-2003)2.0g(14.6mmol)，硫代乙酰胺1.6g(21.3mmol)，溶于10ml水中，加熱，于95℃反應(yīng)5hr，乙酸乙酯20ml提取三次，合并乙酸乙酯相用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，柱層析分離得2-甲基噻唑-5-甲酸甲酯1.0g(收率43％)。1H NMR(CDCl3)2.76(3H，s)，3.89(3H，s)，8.25(1H，s) 步驟2 2-甲基-5-噻唑酰胺的制備 2-甲基噻唑-5-甲酸甲酯1.4g，加氨水25ml，室溫反應(yīng)3hr，冷卻過濾水洗得粉末狀白色固體0.95g，(73％)。mp 202-205℃ 步驟3 2-甲基-5-氰基噻唑的制備 2-甲基-5-噻唑酰胺3.95g(27.8mmol)，溶于吡啶22ml中，加入對甲苯磺酰氯10.6g(55.6mmol)，50反應(yīng)2hr，加乙酸乙酯250ml，有機相用稀鹽酸洗至水相顯酸性，飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，濃縮，柱層析分離得2-甲基-5-氰基噻唑2.2g(收率65％)。1H NMR(CDCl3)2.80(3H，s)；8.14(1H，s)。
步驟4 2-甲基噻唑-5-甲脒醋酸鹽的制備 2-甲基-5-氰基噻唑4.2g(33.9mmol)的無水甲醇溶液30ml，滴至鹽酸羥胺2.6g(37.4mmol)的無水甲醇溶液中，室溫反應(yīng)5hr，過濾除去不溶物，濾液濃縮得油狀物，加乙醚放置析出固體，過濾得偕氨肟2.6g(48％)。
偕氨肟2.6g(16.5mmol)，溶于冰醋酸50ml，加入乙酸酐2.3ml(24mmol)反應(yīng)15分鐘，待原料反應(yīng)完全，加入10％Pd/C 0.52g，通氫氣，常壓反應(yīng)4hr，過濾，濾液濃縮至近干，加丙酮，析出固體，過濾得5-噻唑甲脒醋酸鹽2.7g(81％)，1H NMR(DMSO-d6)1.76(3H，s)；2.71(3H，s)；8.27(1H，s)；9.65(3H，br)；MS(EI)141(M+) 步驟5 2-(2-甲基噻唑-5-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯的制備 2-甲基-5-噻唑甲脒醋酸鹽2mmol，2-氯-4-氟苯甲醛2mmol，乙酰乙酸乙酯2mmol及醋酸鈉2.2mmol在無水乙醇10ml中回流反應(yīng)20hr，濃縮，加乙酸乙酯和水分液，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，柱層析分離得到淡黃色固體0.24g，mp 107-111℃；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.0-1.04(3Hm)；2.43(3H，s)；2.59(3H，s)；3.89-3.93(2H，m)；5.90(1H，s)；7.14-7.43(3H，m)；9.52(1H，s)；MS(EI)393.0(M+)。
實施例42 2-(噻唑-5-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯的制備
采用實施例41的制備方法，將硫代乙酰胺改為硫代甲酰胺得到淡黃色結(jié)晶0.26g，mp 121-125℃；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.0-1.06(3H，m)；2.44(3H，s)；3.92-3.94(2H，m)；5.93(1H，s)；7.15-7.44(3H，m，)；8.54(1H，d，J＝0.56)；9.11(1H，d，J＝0.56)；9.6(1H，s)；MS(EI)379.0(M+)。
實施例43 2-(2-乙酰氨基噻唑-5-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯的制備
步驟1 2-氨基-5-氰基噻唑的制備 甲?；纫译?A.Gangjee，A.Vidwans，E.Elzein，et.Al.J.Med.Chem.2001，44，1993-2003)14g(135mmol)，硫脲10.3g(135mmol)，加水75ml50℃反應(yīng)5hr。乙酸乙酯提取，干燥，濃縮，柱層析分離得固體3.5g(收率21％)1H NMR(DMSO-d6)7.83(1H，s)，8.14(2H，s) 步驟2 2-乙酰氨基5-氰基噻唑的制備 2-氨基-5-氰基噻唑2.14g溶于乙酸10ml，加入乙酸酐1.8ml，100℃反應(yīng)30分鐘，冷卻，過濾得具有金屬光澤的土樣固體2.5g(收率80％)。1H NMR(DMSO-d6)2.22(3H，s)，8.36(1H，s)，12.95(1H，s) 步驟3 2-乙酰氨基噻唑-5-甲脒醋酸鹽的制備 2-乙酰氨基-5-氰基噻唑1.25g分散于60ml甲醇中，加入鹽酸羥胺0.95g，室溫反應(yīng)24hr，過濾得固體分散于水中，過濾水洗得粉末狀偕氨肟1.3g。1UH NMR(DMSO-d6)2.14(3H，s)，5.94(2H，s)，7.79(1H，s)，9.63(1H，s)，12.11(1H，s)。
偕氨肟1.14g，分散于30ml乙酸中，加入乙酸酐0.52ml，室溫攪拌1.5hr，原料反應(yīng)完全。加入10％Pd/C 0.23g，通氫氣，室溫反應(yīng)過夜，過濾，濃縮得粉末狀固體2-乙酰氨基噻唑-5-甲脒醋酸鹽1.1g 步驟4 2-(2-乙酰氨基噻唑-5-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯的制備 2-乙酰氨基噻唑-5-甲脒醋酸鹽2mmol，2-氯-4-氟苯甲醛2mmol，乙酰乙酸乙酯2mmol及醋酸鈉2.2mmol在無水乙醇10ml中回流反應(yīng)20hr，濃縮，加乙酸乙酯和水分液，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，柱層析分離得到淡黃色固體0.32g，mp＞250℃；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)51.0-1.05(3H，m)；2.14(3H，s)；2.43(3H，s)；2.59(3H，s)；3.89-3.94(2H，m)；5.89(1H，s)；7.14-7.39(3H，m，)；8.11(1H，s)；9.43(1H，s)；12.22(1H，br)；MS(EI)436.0(M+)。
實施例44 2-(2-氨基噻唑-5-基)-4-(2-氨-4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯的制備
2-(2-乙酰氨基噻唑-5-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯(實施例43)在6mol/L的HCl乙醇溶液中回流得到淡黃色固體0.15g，mp 132-135℃；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.0-1.05(3Hm)；2.50(3H，s)；3.90-3.93(2H，m)；5.82(1H，s)；7.13-7.50(5H，m，)；7.69(1H，s)；9.19(1H，s)；MS(EI)394.0(M+)。
實施例45 2-(2-氯噻唑-5-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯的制備
步驟1 2-氯-5-氰基噻唑的制備 2-氨基-5-氰基噻唑(實施例43)3.4g(27mmol)，二水合氯化銅5.1g(30mmol)，分散于100ml乙腈中，劇烈攪拌下，快速滴加亞硝酸異戊酯5.7ml的乙腈溶液，30分鐘滴加完畢，繼續(xù)反應(yīng)10hr，濃縮，乙酸乙酯溶解，過濾除去不溶物，有機相濃縮，柱層析分離得液體2.6g(67％)，放置析出針狀結(jié)晶。mp 54-57℃。13C NMR(CDCl3，ppm)108.16，110.41，150.59，157.36；MS(EI)144.1(M+) 步驟2 2-氯噻唑-5-甲脒鹽酸鹽的制備 2-氯-5-氰基噻唑0.43g溶于無水甲醇8ml中，加入甲醇鈉0.16g，攪拌15分鐘，原料反應(yīng)完全，加入氯化銨0.48g，密閉反應(yīng)24hr。過濾除去不溶性沉淀，濾液濃縮，用異丙醇重結(jié)晶得黃色結(jié)晶性固體0.47g(79％) 步驟3 2-(2-氯噻唑-5-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯的制備 2-氯噻唑-5-甲脒鹽酸鹽2mmol，2-氯-4-氟苯甲醛2mmol，乙酰乙酸乙酯2mmol及醋酸鈉2.2mmol在無水乙醇10ml中回流反應(yīng)20hr，濃縮，加乙酸乙酯和水分液，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，柱層析分離得到黃色結(jié)晶0.29g，mp 159-162℃；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.0-1.03(3，Hm)；2.43(3H，s)；3.92-3.95(2H，m)；5.91(1H，s)；7.16-7.41(3H，m，)；8.31(1H，s)；9.69(1H，s)；MS(EI)413.0(M+)。
實施例46 2-(2-氯噻唑-5-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸甲酯的制備
采用實施例45的制備方法，將乙酰乙酸乙酯改為乙酰乙酸甲酯得到黃色固體0.26g，mp＞230℃；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.44(3H，s)；3.48(3H，s)；5.89(1H，s)；7.15-7.41(3H，m，)；8.31(1H，s)；9.73(1H，s)；MS(EI)399.0(M+)。
實施例47 2-(2-氯噻唑-5-基)-4-(4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸甲酯的制備
采用實施例45的制備方法，將乙酰乙酸乙酯改為乙酰乙酸甲酯，2-氯-4-氟苯甲醛改為4-氟苯甲醛得到淡黃色細針狀結(jié)晶0.23g，mp175-178℃；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.38(3H，s)；3.56(3H，s)；5.53(1H，s)；7.12-7.28(4H，m，)；8.33(1H，s)；9.73(1H，s)；MS(EI)365.0(M+)。
實施例48 2-(1H-咪唑-2-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯的制備
1H-咪唑-2-甲脒甲磺酸鹽(Tommasi，R.A.，Macchia，W.M.，Parker，D.T.，Tetrahedron Lett 1998，395947-5950)2mmol，2-氯-4-氟苯甲醛2mmol，乙酰乙酸乙酯2mmol及醋酸鈉2.2mmol在無水乙醇10ml中回流反應(yīng)20hr，濃縮，加乙酸乙酯和水分液，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，柱層析分離得到無色細針狀結(jié)晶0.19g，mp157-162℃；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.02-1.06(3H，t，J＝7Hz)；2.43(3H，s)；3.91-3.93(2H，m，J＝7Hz)；5.99(1H，s)；7.04-7.42(5H，m)；9.59(1H，s)；12.69(1H，s)；MS(EI)362.1(M+)。
實施例49 2-(N-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯的制備
N-甲基-1H-咪唑-2-甲脒甲磺酸鹽(Tommasi，R.A.，Macchia，W.M.，Parker，D.T.，Tetrahedron Lett 1998，395947-5950)2mmol，2-氯-4-氟苯甲醛2mmol，乙酰乙酸乙酯2mmol及醋酸鈉2.2mmol在無水乙醇10ml中回流反應(yīng)20hr，濃縮，加乙酸乙酯和水分液，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，柱層析分離得到淡黃色柱狀結(jié)晶0.23g，mp166-167℃；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.03-1.06(3H，m)；2.48(3H，s)；3.81(1H，s)；3.93-3.99(2H，m，)；6.00(1H，s)；6.99-7.42(5H，m，)；9.57(1H，s)；MS(EI)376.1(M+)。
實施例50 2-(N-芐基-1H-咪唑-2-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯的制備
N-芐基-1H-咪唑-2-甲脒甲磺酸鹽(Tommasi，R.A.，Macchia，W.M.，Parker，D.T.，Tetrahedron Lett 1998，395947-5950)2mmol，2-氯-4-氟苯甲醛2mmol，乙酰乙酸乙酯2mmol及醋酸鈉2.2mmol在無水乙醇10ml中回流反應(yīng)20hr，濃縮，加乙酸乙酯和水分液，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，柱層析分離得到無色顆粒0.31g，mp 114-117℃；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.0-1.05(3H，m，J＝7.0Hz)；2.46(3H，s)；3.91-3.96(2H，m，J＝7.0Hz)；5.43-5.46(1H，d，J＝14.3Hz)；5.81-5.85(1H，d，J＝14.3Hz)；6.00(1H，s)；6.92-7.5(10H，m，)；9.57(1H，s)；MS(EI)452.1(M+)。
實施例51 2-(N-芐基-1H-咪唑-2-基)-4-(4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯的制備
采用實施例50的制備方法，將2-氯-4-氟苯甲醛改為4-氟苯甲醛得到無色細針狀結(jié)晶0.26g，mp 162-164℃；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.10-1.13(3H，mJ＝7.28Hz)；2.40(3H，s)；4.0-4.03(2H，m，J＝7.28Hz)；5.52-5.56(1H，d，J＝14.56Hz)；5.62(1H，s)；5.81-5.84(1H，d，J＝14.56Hz)；6.99-7.56(11H，m，)；9.54(1H，s)；MS(EI)418.2(M+)。
實施例52 2-(N-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-(2-氯苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯的制備
采用實施例49的制備方法，將2-氯-4-氟苯甲醛改為2-氯苯甲醛得到淡黃色結(jié)晶0.27g，mp 124-127℃；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.02-1.06(3H，t)；2.47(3H，s)；3.81(3H，s)；3.93-3.96(2H，m，)；6.03(1H，s)；6.98(1H，m)；7.22-7.45(5 H，m，)；9.53(1H，s)；MS(EI)358.0(M+)。
實施例53 2-(N-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-(4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯的制備
采用實施例49的制備方法，將2-氯-4-氟苯甲醛改為4-氟苯甲醛得到淡黃色結(jié)晶0.24g，mp 134-136℃；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.12-1.16(3H，m)；2.39(3H，s)；3.86(3H，s)；4.00-4.05(2H，m，)；5.67(1H，s)；7.02-7.16(3H，m，)；7.29-7.40(3H，m)；9.52(1H，s)；MS(EI)342.3(M+)。
實施例54 2-(1H-咪唑-2-基)-4-(2-氯苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯的制備
采用實施例48的制備方法，將2-氯-4-氟苯甲醛改為2-氯苯甲醛得到無色固體0.22g，mp 121-125℃；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.01-1.05(3H，t，J＝7Hz)；2.43(3H，s)；3.91-3.94(2H，m，J＝7Hz)；6.03(1H，s)；7.04-7.38(6H，m，)；9.54(1H，s)；12.67(1H，s)；MS(EI)344.2(M+)。
實施例55 2-(2，6-二氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸甲酯的制備
2，6-二氟苯甲脒鹽酸鹽(Boere，R.J.，Oakley，R.T.，Read，R.V.，J.Organometal.Chem.1987，331161-167)2mmol，2-氯-4-氟苯甲醛2mmol，乙酰乙酸甲酯2mmol及醋酸鈉2.2mmol在無水乙醇10ml中回流反應(yīng)20hr，濃縮，加乙酸乙酯和水分液，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，柱層析分離得到無色細針狀結(jié)晶0.21g，mp126-128℃；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.87(3H，s)；3.45(3H，s)；5.92(1H，s)；7.10-7.38(6H，m)；9.87(1H，s)；MS(EI)394.0(M+)。
實施例56 2-(2，6-二氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯的制備
采用實施例55的制備方法，將乙酰乙酸甲酯改為乙酰乙酸乙酯得到無色細針狀結(jié)晶0.19g，mp 163-165℃；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.13-1.16(3H，t，J＝7.0Hz)；2.44(3H，s)；4.04-4.06(2H，m，J＝7.0Hz)；6.17(1H，s)；6.88-7.13(4H，m)；7.31-7.46(3H，m)；MS(FAB)409(M+1)。
實施例57 2-(2，6-二氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸異丙酯的制備
采用實施例55的制備方法，將乙酰乙酸甲酯改為乙酰乙酸異丙酯得到白色絮狀固體0.14g，mp 155-158℃；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.95-0.97(3H，d，J＝6.2Hz)；1.21-1.22(3H，d，J＝6.2Hz)；2.45(3H，s)；4.92-4.95(1H，m，J＝6.2Hz)，6.17(1H，s)6.88-7.01(3H，m)；7.10-7.12(1H，m)；7.33-7.47(2H，m)；MS(FAB)423.1(M+1)。
實施例58 2-(2，4，6-三氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯的制備
2，4，6-三氟苯甲脒醋酸鹽(Judkins，B.D.，Allen，D.G.，Cook，T.A.Synth.Commun.1996，26(23)4351-4367)2mmol，2-氯-4-氟苯甲醛2mmol，乙酰乙酸甲酯2mmol及醋酸鈉2.2mmol在無水乙醇10ml中回流反應(yīng)20hr，濃縮，加乙酸乙酯和水分液，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，柱層析分離得到無色細針狀結(jié)晶0.29g，mp 184-186℃；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.02-1.05(3H，t，J＝7.3Hz)；2.32(3H，s)；3.92-3.95(2H，m，J＝7.3Hz)；5.97(1H，s)；7.21-7.45(5H，m)；MS(EI)426(M+)。
實施例59 2-(2，4，6-三氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸甲酯的制備
采用實施例58的制備方法，將乙酰乙酸乙酯改為乙酰乙酸甲酯得到無色結(jié)晶0.27g，mp 112-114℃；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.33(3H，s)；3.51(3H，s)；5.96(1H，s)；7.20-7.43(5H，m)；9.9(1H，s)；MS(EI)412(M+)。
實施例60(R，R)-N-(1-苯基乙基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2-(2，4，6-三氟苯基)-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸酰胺的制備
2-氯-4-氟苯甲醛1.58g(10mmol)，化合物R-N-(1-苯基乙基)乙酰乙酰胺2.04g(10mmol)，溶于乙醇40ml中，室溫攪拌2d.，然后加入2，4，6-三氟苯甲脒醋酸鹽2.34g(10mmol)，回流反應(yīng)過夜，蒸除溶劑，加入乙酸乙酯和水分液，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，柱層析分離得混合物4.7g，溶于乙酸乙酯，析出固體，50％乙醇重結(jié)晶得無色細針狀結(jié)晶。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.3-1.33(3H，m)；1.97(3H，s)；4.81-4.88(1H，m)；5.96(1H，s)；7.04-7.39(9H，m)；7.57-7.61(1H，m)；8.11-8.13(1H，d)；9.25(1H，s)；MS(EI)501(M+) 實施例61(R，R)-N-(1-苯基乙基))-N-1-乙?；?4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2-(2，4，6-三氟苯基)-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸酰胺的制備
采用實施例7的制備方法，由實施例60的化合物得到無色細針狀結(jié)晶。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.39-1.41(3H，d，J＝7.0)；2.07(3H，s)；2.10(3H，s)；4.95-4.99(1H，m)；6.47(1H，s)；7.08-7.30(8H，m)；7.45-7.51(2H，m)；8.70-8.72(1H，d，J＝8.12)；MS(EI)543(M+) 實施例62(R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2-(2，4，6-三氟苯基)-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯的制備
實施例58的(-)-對映異構(gòu)體，手性分離得到。無色針狀結(jié)晶，mp162-165℃；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.02-1.05(3H，t，J＝7.0Hz)；2.32(3H，s)；3.92-3.96(2H，m，J＝7.0Hz)；5.97(1H，s)；7.21-7.45(5H，m)；9.86(1H，s)；MS(EI)426(M+)；[α]D＝-92.38(甲醇)。
實施例63化合物的細胞毒性及抗病毒活性測定 照上述方法測定本發(fā)明化合物的細胞毒性及抗病毒活性，結(jié)果見表1 表1化合物對HBV DNA的抑制作用
權(quán)利要求
1.通式(I)化合物
(I)
或其可藥用鹽或水合物，
其中
R1代表氫、(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-鏈烯基、(C2-C6)-?；虮郊柞；?，
R2代表單取代或多取代的任選自下述基團的相同或不同取代基氫、鹵素、羥基、氰基、三氟甲基、硝基、芐基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-烷氧羰基、(C1-C6)-酰氧基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基或(C1-C6)-二烷基氨基，(C1-C6)-酰基氨基，
R3代表單取代或多取代的任選自下述基團的相同或不同取代基氫、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲磺?；?、硝基、氰基、羧基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧羰基和(C1-C6)-烷基，其中所述烷基可被具有6-10個碳原子的芳基、鹵素、或-S-R6、NR7R8、CO-NR9R10和-A-CH2-R11所示基團取代，
其中
R6代表可任選被鹵素取代的苯基，
R7、R8、R9和R10相同或不同，并分別代表氫、苯基、羥基取代苯基、羥基、(C1-C6)-?；?C1-C6)-烷基，其中所述烷基可被羥基、鹵素、(C1-C6)-烷氧基羰基、苯基或羥基取代苯基取代，
A代表O、S、SO或SO2，
R11代表可任選被選自下述基團相同或不同取代基單取代或多取代的苯基鹵素、硝基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基和(C1-C6)-烷氧基，
R4代表式-XR12或-NR13R14所示基團，
其中
X代表氧或一個鍵，
R12代表氫，直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基羰基，或直鏈、支鏈或環(huán)狀飽和或不飽和(C1-C8)-烴基，其中所述烴基可任選含有1個或2個選自O(shè)、CO、NH、-NH(C1-C4)-烷基、-N((C1-C4)-烷基)2、S和SO2的相同或不同雜鏈單元，并且可任選被鹵素、硝基、氰基、羥基、具有6-10個碳原子的芳基、芳烷基、雜芳基或式-NR15R16所示基團取代，
其中
R15和R16相同或不同，并分別代表氫、芐基或(C1-C6)-烷基，
R13和R14相同或不同，并分別代表氫、芐基、(C1-C6)-烷基、具有3-6個碳原子的環(huán)烷基。
R5代表氫、芐基、(C1-C6)-烷基，其中所述烷基可被羥基、鹵素、(C1-C6)-烷氧基羰基、苯基或取代苯基取代。
2.權(quán)利要求1的通式(I)化合物或其可藥用鹽或水合物，其中
R1代表氫、甲基、苯甲?；蛞阴；?，
R2代表單取代或多取代的任選自下述基團的相同或不同取代基氫、氟、氯、溴、芐基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、(C1-C4)-酰基氨基，
R3代表單取代或多取代的任選自下述基團的相同或不同取代基氫、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲磺?；?、硝基、氰基、羧基、羥基、甲氧基羰基和式-CONHCH2C(CH3)3、-CONH(CH2)2OH、-CONHCH2C6H5、-CONHC6H5、-OCH2C6H5或-S-pC1-C6H4所示基團，
R4代表式-XR12或-NR13R14所示基團，
其中
X代表氧或一個鍵，
R12代表氫、(C1-C4)-鏈烯基、(C1-C4)-烷氧基羰基或(C1-C4)-烷基，其中所述基團可任選被吡啶基、氰基、苯氧基、羥基、三氟乙基、芐基或式-NR15R16所示基團取代，
其中
R15和R16相同或不同，并分別代表氫、芐基或(C1-C4)-烷基，
R13和R14相同或不同，并分別代表氫、芐基、(C1-C4)-烷基、或環(huán)丙基，
R5代表氫、芐基、(C1-C6)-烷基，其中所述烷基可被羥基、氯、氟、(C1-C3)-烷氧基羰基、苯基或取代苯基取代。
3.權(quán)利要求1的通式(I)化合物或其可藥用鹽或水合物，其中
R1代表氫、甲基、苯甲?；蛞阴；?，
R2代表單取代或多取代的任選自下述基團的相同或不同取代基氫、氟、氯、溴、芐基、(C1-C3)-烷基、(C1-C3)-烷氧基、氨基、(C1-C3)-?；被?，
R3代表單取代或多取代的任選自下述基團的相同或不同取代基氫、氟、氯、溴、碘、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲磺酰基、硝基、氰基、羧基、甲氧基羰基和式-CONHCH2C(CH3)3、-CONH(CH2)2OH、-CONHCH2C6H5、-CONHC6H5、-OCH2C6H5或-S-pC1-C6H4所示基團，
R4代表式-XR12或-NR13R14所示基團，
其中
X代表氧或一個鍵，
R12代表氫、(C1-C3)-鏈烯基、(C1-C4)-烷氧基羰基或(C1-C4)-烷基，其中所述基團可任選被吡啶基、氰基、苯氧基、羥基、三氟乙基、芐基或式-NR15R16所示基團取代，
其中
R15和R16相同或不同，并分別代表氫、芐基或甲基，
R13和R14相同或不同，并分別代表氫、芐基、(C1-C3)-烷基、或環(huán)丙基，
R5代表氫、芐基、(C1-C3)-烷基，其中所述烷基可被羥基、氯、氟、甲基氧羰基、乙基氧羰基取代。
4.權(quán)利要求1的通式(I)化合物或其可藥用鹽或水合物，其中
R1代表氫或乙?；?，
R2代表單取代或多取代的任選自下述基團的相同或不同取代基氫、氟、氯、甲基、氨基、乙?；被?，
R3代表單取代或多取代的任選自下述基團的相同或不同取代基氫、氟、氯、溴、羥基、硝基、甲氧基、甲基，
R4代表式-XR12或-NR13R14所示基團，
其中
X代表氧，R12代表具有最高達3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，
R13和R14分別代表氫、α-甲基芐基，
R5代表氫、甲基、芐基。
5.具有下述結(jié)構(gòu)的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽或水合物
(1)2-(噻唑-4-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯；
(2)2-(噻唑-4-基)-4-(3-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯；
(3)2-(噻唑-4-基)-4-(4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯；
(4)2-(噻唑-4-基)-4-(3-甲基苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯；
(5)2-(噻唑-4-基)-4-(4-甲基苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯；
(6)2-(噻唑-4-基)-4-(3-甲氧基苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯；
(7)1-乙?；?2-(噻唑-4-基)-4-(3-甲氧基苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯；
(8)2-(噻唑-4-基)-4-(4-甲氧基苯基)-6-甲基二氫嘧啶-5-甲酸乙酯；
(9)2-(噻唑-4-基)-4-(3-羥基苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯；
(10)2-(噻唑-4-基)-4-(4-羥基苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯；
(11)2-(噻唑-4-基)-4-(3-氯苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯；
(12)2-(噻唑-4-基)-4-(2-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯；
(13)2-(噻唑-4-基)-4-(4-氯苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯；
(14)2-(噻唑-4-基)-4-苯基-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯；
(15)2-(2-甲基噻唑-4-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯；
(16)2-(2-甲基噻唑-4-基)-4-(3-羥基苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯；
(17)2-(2-甲基噻唑-4-基)-4-(4-羥基苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯；
(18)2-(2-甲基噻唑-4-基)-4-(3-氯苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯；
(19)1-乙?；?2-(2-甲基噻唑-4-基)-4-(3-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯；
(20)1-乙?；?2-(2-甲基噻唑-4-基)-4-(4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯；
(21)1-乙酰基-2-(2-甲基噻唑-4-基)-4-(3-甲基苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯；
(22)1-乙?；?2-(2-甲基噻唑-4-基)-4-(4-甲基苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯；
(23)1-乙酰基-2-(2-甲基噻唑-4-基)-4-(3-甲氧基苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯；
(24)1-乙酰基-2-(2-甲基噻唑-4-基)-4-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯；
(25)1-乙?；?2-(2-甲基噻唑-4-基)-4-苯基-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯；
(26)1-乙?；?2-(2-甲基噻唑-4-基)-4-(4-氯苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯；
(27)1-乙?；?2-(2-甲基噻唑-4-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯；
(28)2-(噻唑-4-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸甲酯；
(29)2-(2-甲基噻唑-4-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸甲酯；
(30)2-(2-乙酰氨基噻唑-4-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯；
(31)2-(2-氨基噻唑-4-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯；
(32)2-(5-氯噻唑-4-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯；
(33)2-(2-氯噻唑-4-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯；
(34)2-(2-氯噻唑-4-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸甲酯；
(35)2-(5-氯噻唑-4-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸甲酯；
(36)2-(5-氯噻唑-4-基)-4-(4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸甲酯；
(37)2-(4-甲基噻唑-5-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸甲酯；
(38)2-(4-甲基噻唑-5-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯；
(39)2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸甲酯；
(40)2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯；
(41)2-(2-甲基噻唑-5-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯；
(42)2-(噻唑-5-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯；
(43)2-(2-乙酰氨基噻唑-5-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯；
(44)2-(2-氨基噻唑-5-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯；
(45)2-(2-氯噻唑-5-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯；
(46)2-(2-氯噻唑-5-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸甲酯；
(47)2-(2-氯噻唑-5-基)-4-(4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸甲酯；
(48)2-(1H-咪唑-2-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯；
(49)2-(N-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯；
(50)2-(N-芐基-1H-咪唑-2-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯；
(51)2-(N-芐基-1H-咪唑-2-基)-4-(4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯；
(52)2-(N-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-(2-氯苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯；
(53)2-(N-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-(4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯；
(54)2-(1H-咪唑-2-基)-4-(2-氯苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯；
(55)2-(2，6-二氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸甲酯；
(56)2-(2，6-二氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯；
(57)2-(2，6-二氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸異丙酯；
(58)2-(2，4，6-三氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯；
(59)2-(2，4，6-三氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸甲酯；
(60)R，R-N-(1-苯基乙基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(2，4，6-三氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸酰胺；
(61)R，R-N-(1-苯基乙基))-N-1-乙?；?4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(2，4，6-三氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸酰胺；
(62)4-R-(2-氯-4-氟苯基)-2-(2，4，6-三氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯。
6.制備權(quán)利要求1-5任一項的化合物的方法，其包括如下步驟
A)在加入或不加入堿或酸的情況下，在適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┲?，通?II)脒類或其鹽
其中R定義同上，
與通式(III)醛
其中R3定義同上，
以及通式(IV)反應(yīng)，
CH3CO-CH2-CO-R4(IV)
其中R4定義同上，
或者
B)在加入或不加入堿或酸的情況下，于20-150℃，在適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┲校ㄊ?V)或(VI)
其中R3、R4定義同上，
與上述通式(II)反應(yīng)
或者
C)將通式(III)醛
其中R3定義同上，
與通式(VII)化合物及上述通式(II)脒類反應(yīng)
其中R4定義同上，
或者，
D)在銨鹽存在下，將上述通式(III)醛與通式(IV)化合物以及通式(VIII)亞氨基醚反應(yīng)，
其中R定義同上，且R′為C1-C4烷基。
7.藥物組合物，包含權(quán)利要求1-5任一項的通式(I)的化合物、其所有可能的異構(gòu)體或其可藥用的鹽或水合物以及至少一種可藥用的載體。
8.權(quán)利要求1-5任一項的通式(I)的化合物、其所有可能的異構(gòu)體或其可藥用的鹽或水合物用于生產(chǎn)治療急性或慢性病毒性疾病的藥物的用途。
9.權(quán)利要求1-5任一項的通式(I)的化合物、其所有可能的異構(gòu)體或其可藥用的鹽或水合物用于生產(chǎn)治療急性或慢性乙型肝炎病毒感染的藥物的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)化合物或其可藥用的鹽或水合物。本發(fā)明還涉及通式(I)化合物的制備方法，以及通式(I)化合物或其可藥用鹽或水合物的作為藥物的用途，尤其是作為用于治療和預(yù)防乙型肝炎的藥物的用途。
文檔編號C07D239/22GK101104617SQ20061009864
公開日2008年1月16日 申請日期2006年7月10日 優(yōu)先權(quán)日2006年7月10日
發(fā)明者松 李, 趙國明, 夏廣強, 王莉莉, 鄭志兵, 謝云德, 武 鐘, 肖軍海, 李行舟, 浩 崔 申請人:北京摩力克科技有限公司