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二苯并萘啶酮類化合物及其制備方法和應(yīng)用與流程

文檔序號(hào):11930926閱讀:來(lái)源:國(guó)知局

技術(shù)特征:

1.具有通式(I)的二苯并萘啶酮類化合物:

其中,R1a獨(dú)立地選自-H、-CH3O,R1b為-CH3O;

當(dāng)R2a為-Cl時(shí),R2b和R2c均為-H;當(dāng)R2b為-Cl時(shí),R2a和R2c均為-H;當(dāng)R2c獨(dú)立地選自-F、-Cl、-Br、-CH3、-CH3O、-CF3時(shí),R2a和R2b為-H;

R3為(CH2)2N(CH3)2或(CH2)3N(CH3)2

2.制備具有通式(I)的二苯并萘啶酮類化合物的方法,其特征在于包括以下步驟:

(1)依次加入苯乙酸、無(wú)水乙醇、環(huán)己烷以及濃硫酸,回流反應(yīng)至不再有水分,除去環(huán)己烷和剩余的乙醇,加入冰水,萃取,合并有機(jī)層,有機(jī)層干燥,除去溶劑,經(jīng)柱層析得化合物A;

(2)依次加入化合物A、二甲基甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛,在氮?dú)饣蚨栊詺怏w保護(hù)下反應(yīng),反應(yīng)溫度為70~90℃,反應(yīng)完成后除去二甲基甲酰胺和剩余的N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛,得到化合物B的粗產(chǎn)物;再依次加入甲苯、對(duì)甲苯磺酸和苯胺,在氮?dú)饣蚨栊詺怏w保護(hù)下,進(jìn)行加熱回流反應(yīng),反應(yīng)完成后,除去溶劑,經(jīng)柱層析得化合物C;

(3)依次加入化合物C和二苯醚,在氮?dú)饣蚨栊詺怏w保護(hù)下,進(jìn)行加熱回流反應(yīng),反應(yīng)完成后,冷卻,加入溶劑,攪拌均勻后抽濾,濾渣經(jīng)洗滌后得到化合物D;

(4)化合物D在氮?dú)饣蚨栊詺怏w保護(hù)下,進(jìn)行氯代反應(yīng),得到化合物E;

(5)加入化合物E、乙二醇和鏈狀二胺,加熱至140~160℃反應(yīng),反應(yīng)完成后獲得混合物A,將混合物A倒入水中,調(diào)節(jié)pH,攪拌均勻,萃取,合并有機(jī)層,有機(jī)層干燥,除去溶劑,經(jīng)柱層析得到化合物F;

(6)依次加入化合物F、四氫呋喃和三乙胺,攪拌均勻后,攪拌加入氯甲酸乙酯,攪拌反應(yīng)至反應(yīng)完成,除去溶劑,冷卻,調(diào)節(jié)pH=7~8,萃取,合并有機(jī)層,有機(jī)層干燥,除去溶劑,經(jīng)柱層析得到化合物G;

(7)依次加入二甲苯、三氯氧磷和五氧化二磷,攪拌均勻后,加入已預(yù)溶于二甲苯的化合物G,在氮?dú)饣蚨栊詺怏w保護(hù)下,加熱回流至反應(yīng)結(jié)束,除去溶劑及三氯氧磷,冷卻,調(diào)節(jié)pH>7,萃取,合并有機(jī)層,有機(jī)層干燥,除去溶劑,經(jīng)柱層析得到通式(I)的二苯并萘啶酮類化合物。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法,其特征在于:

所述步驟(2)中,依次加入化合物A、二甲基甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛,在氮?dú)饣蚨栊詺怏w保護(hù)下反應(yīng),反應(yīng)溫度為75~85℃,反應(yīng)時(shí)間為5~8h,反應(yīng)完成后除去二甲基甲酰胺和剩余的N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛,得到化合物B的粗產(chǎn)物;再依次加入甲苯、對(duì)甲苯磺酸和苯胺,在氮?dú)饣蚨栊詺怏w保護(hù)下進(jìn)行加熱回流反應(yīng),反應(yīng)溫度為120~130℃,反應(yīng)時(shí)間為5~8h,反應(yīng)完成后,除去溶劑,經(jīng)柱層析得化合物C。

4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法,其特征在于:

所述步驟(4)中,依次加入化合物D和三氯氧磷,攪拌均勻,在氮?dú)饣蚨栊詺怏w保護(hù)下進(jìn)行加熱回流反應(yīng),反應(yīng)溫度為100~120℃,反應(yīng)時(shí)間為1.5~3h,反應(yīng)完成后,除去三氯氧磷,然后加入冰水,并調(diào)節(jié)pH至堿性,用有機(jī)溶劑萃取后,合并有機(jī)層,有機(jī)層用去除水分的干燥劑干燥,除去溶劑,經(jīng)柱層析得到化合物E。

5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法,其特征在于:

所述步驟(5)中,加入化合物E、乙二醇和鏈狀二胺,混勻后,攪拌加熱反應(yīng),反應(yīng)溫度為140~160℃,反應(yīng)時(shí)間為23~26h,反應(yīng)完成后獲得混合物A,將混合物A倒入水中,加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為8~12%的氫氧化鈉水溶液,攪拌均勻,萃取,合并有機(jī)層,有機(jī)層用去除水分的干燥劑干燥,除去溶劑,經(jīng)柱層析得到化合物F。

6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法,其特征在于:

所述步驟(6)中,依次加入化合物F、四氫呋喃和三乙胺,攪拌均勻后,室溫下攪拌加入氯甲酸乙酯,攪拌反應(yīng)0.4~1h至反應(yīng)完成,除去溶劑,加入冰水和飽和碳酸氫鈉溶液,用有機(jī)溶劑萃取,合并有機(jī)層,有機(jī)層用去除水分的干燥劑干燥,除去溶劑,經(jīng)柱層析得到化合物G。

7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法,其特征在于:

所述步驟(7)中,向反應(yīng)容器依次加入二甲苯、三氯氧磷和五氧化二磷,攪拌均勻后,加入已預(yù)溶于二甲苯的化合物G,在氮?dú)饣蚨栊詺怏w保護(hù)下進(jìn)行加熱回流反應(yīng),反應(yīng)溫度為130~160℃,反應(yīng)時(shí)間為23~26h,除去溶劑及三氯氧磷,加入冰水,調(diào)節(jié)反應(yīng)容器中混合物的pH>7,用有機(jī)溶劑萃取,合并有機(jī)層,有機(jī)層用去除水分的干燥劑干燥,除去溶劑,經(jīng)柱層析得到通式(I)的二苯并萘啶酮類化合物。

8.權(quán)利要求1所述的通式(I)的二苯并萘啶酮類化合物和藥學(xué)上可接受的輔料組成的藥物組合物。

9.權(quán)利要求1所述的通式(I)的二苯并萘啶酮類化合物或權(quán)利要求8所述的藥物組合物在制備抗腫瘤藥物方面的應(yīng)用。

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的應(yīng)用,所述腫瘤是人胃癌、人肺癌或人肝癌引起的腫瘤。

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