雷美替胺中間體及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及雷美替胺中間體及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 雷美替胺（Ramelteon)，化學(xué)名為：（S)-N-[2-(l，6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b] 呋喃-8-基）乙基]丙酰胺，結(jié)構(gòu)式如下所示：是由日本武田公司開(kāi)發(fā)的褪黑激素受體激動(dòng) 劑，能選擇性作用于褪黑激素受體，臨床上用于治療以入睡困難為特征的失眠。
[0003]
[0004] 在雷美替胺制備過(guò)程中，中間體（S)-2-(l，6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋 喃-8-基）乙胺（化合物I)的構(gòu)建為合成路線的要點(diǎn)。目前，雷美替胺的制備方法中，主 要的構(gòu)建該中間體的方法如下：
[0005] 路線一，通過(guò)不對(duì)稱還原制得：（參考文獻(xiàn)：W02006/030739)
[0006]
[0007] 該路線中，先通過(guò)1，2, 6, 7_四氫-8H-諱并[5, 4_b]呋喃_8_酮（1_1)與氰甲基 磷酸二乙酯進(jìn)行Wittig反應(yīng)引入氰基，然后選擇性的氫化還原氰基，再通過(guò)Ru-BINAP催化 不對(duì)稱還原制得化合物I。該方法主要缺點(diǎn)是：使用了昂貴的不對(duì)稱還原催化劑，需要多次 氫化，需要制備wittig試劑。
[0008] 路線二：（參考文獻(xiàn)：TO2008/151170)
[0009]
[0010] 該路線以4, 5-二溴-1，2, 6, 7-四氫-8H-茚并[5, 4-b]呋喃-8-酮（化合物2-1) 為起始原料經(jīng)氫化脫溴，再與膦?；宜崛阴ミM(jìn)行Wittig反應(yīng)得到化合物2-3,然后經(jīng) 雙鍵還原水解為消旋體的2-(1，6, 7, 8-四氫-2H-茚并[5, 4-b]呋喃-8-亞基）乙酸（化 合物2-4)，經(jīng)（R) -1-甲基芐胺拆分后，與S0C12以及氨水反應(yīng)制得化合物2-6,最后經(jīng)NaBH4 還原得到化合物I。該方法的缺點(diǎn)同樣是經(jīng)歷多次氫化，需要制備wittig試劑，并且反應(yīng)路 線較長(zhǎng)。
[0011] 因此，尋求路線短、成本低、反應(yīng)步驟簡(jiǎn)單、反應(yīng)條件溫和、適合于工業(yè)化生產(chǎn)的雷 美替胺中間體的制備方法是目前急需解決的技術(shù)問(wèn)題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是為了克服現(xiàn)有技術(shù)中雷美替胺中間體的制備方法 反應(yīng)路線較長(zhǎng)、反應(yīng)條件苛刻、且有可能使用價(jià)格昂貴的試劑、成本高，不適于工業(yè)化等缺 陷，而提供了一種雷美替胺中間體及其制備方法。本發(fā)明的制備方法原料廉價(jià)易得、反應(yīng)步 驟短、反應(yīng)條件溫和、后處理步驟簡(jiǎn)單、反應(yīng)轉(zhuǎn)化率高、收率高、產(chǎn)品的化學(xué)純度和光學(xué)純度 均很高，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0013] 本發(fā)明提供了一種化合物II的制備方法，其包括以下步驟：溶劑中，催化劑存在 的條件下，將化合物III與氫氣經(jīng)脫溴、脫水、烯烴還原和氰基還原反應(yīng)，得到消旋化合物 II即可；
[0014]
[0015] 本發(fā)明中，所述的制備化合物II的方法可以為本領(lǐng)域中該類(lèi)脫溴、脫水、烯烴還 原和氰基還原反應(yīng)的常規(guī)方法和條件，本發(fā)明中特別優(yōu)選下述反應(yīng)方法和條件：
[0016] 在制備化合物II的方法中，所述的溶劑優(yōu)選水、醇類(lèi)溶劑、有機(jī)酸類(lèi)溶劑、無(wú)機(jī)酸 類(lèi)溶劑、氨的水溶液和氨的醇溶液中的一種或多種；進(jìn)一步優(yōu)選有機(jī)酸與水的混合溶劑或 者氨的醇溶液。所述的醇類(lèi)溶劑優(yōu)選甲醇和/或乙醇；所述的有機(jī)酸類(lèi)溶劑優(yōu)選醋酸；所 述的無(wú)機(jī)酸類(lèi)溶劑優(yōu)選鹽酸和/或硫酸；所述的氨的醇溶液優(yōu)選甲醇和/或乙醇與氨形 成的溶液，所述的氨的醇溶液的質(zhì)量百分比優(yōu)選8%~13%，所述的質(zhì)量百分比是指氨的 質(zhì)量占氨的醇溶液總質(zhì)量的百分比。所述的鹽酸為常規(guī)市售鹽酸試劑，所述的鹽酸試劑的 質(zhì)量濃度可以為5%~37%，所述的質(zhì)量濃度是指氯化氫的質(zhì)量占鹽酸試劑總質(zhì)量的百分 t匕。所述的硫酸為常規(guī)市售硫酸試劑，所述的硫酸試劑的質(zhì)量濃度可以為5%~98%，所述 的質(zhì)量濃度是指硫酸的質(zhì)量占硫酸試劑總質(zhì)量的百分比。當(dāng)所述的溶劑為有機(jī)酸類(lèi)溶劑 與水形成的混合溶劑時(shí)，所述的有機(jī)酸類(lèi)溶劑與水的混合溶劑優(yōu)選醋酸與水形成的混合溶 劑，其中，有機(jī)酸類(lèi)溶劑與水的體積比優(yōu)選2:1~1:2 (例如醋酸與水的體積比優(yōu)選2:1~ 1:2)。
[0017] 在制備化合物II的方法中，所述的溶劑與所述的化合物III的體積質(zhì)量比為優(yōu)選 10mL/g ~15mL/g〇
[0018] 在制備化合物II的方法中，所述的催化劑優(yōu)選鈀碳或雷尼鎳。所述的鈀碳可以為 本領(lǐng)域中的常規(guī)市售鈀碳試劑，優(yōu)選質(zhì)量百分比為5%~25%的鈀碳，所述的質(zhì)量百分比 是指鈀的質(zhì)量占鈀碳試劑總質(zhì)量的百分比。所述的雷尼鎳可以為本領(lǐng)域中的常規(guī)市售雷尼 鎳試劑，優(yōu)選質(zhì)量百分比為5%~95%的雷尼鎳，所述的質(zhì)量百分比是指鎳的質(zhì)量占雷尼 鎳試劑總質(zhì)量的百分比。
[0019] 在制備化合物II的方法中，所述的催化劑與所述的化合物III的質(zhì)量百分比優(yōu)選 5%~20%〇
[0020] 在制備化合物II的方法中，所述的脫溴、脫水、烯烴還原和氰基還原反應(yīng)的壓強(qiáng) 優(yōu)選 0· 5MPa ~3. OMPa，進(jìn)一步優(yōu)選 2. OMPa ~3. OMpa。
[0021] 在制備化合物II的方法中，所述的脫溴、脫水、烯烴還原和氰基還原反應(yīng)的溫度 優(yōu)選25°C~90°C，進(jìn)一步優(yōu)選40°C~60°C。
[0022] 在制備化合物II的方法中，所述的脫溴、脫水、烯烴還原和氰基還原反應(yīng)的時(shí)間， 以氫氣壓力不再下降為反應(yīng)終點(diǎn)，優(yōu)選反應(yīng)時(shí)間1小時(shí)~20小時(shí)。
[0023] 制備化合物II的方法，還包括以下步驟：溶劑中，堿存在的條件下，將化合物IV與 乙腈進(jìn)行親核加成反應(yīng)，得到所述的化合物III即可；
[0024]
123 制備化合物III的方法中，所述的親核加成反應(yīng)可以為本領(lǐng)域中該類(lèi)親核加成反 應(yīng)的常規(guī)方法和條件，本發(fā)明中特別優(yōu)選下述反應(yīng)方法和條件： 2 在制備化合物III的方法中，所述的溶劑優(yōu)選醚類(lèi)溶劑、烷烴類(lèi)溶劑和腈類(lèi)溶劑 中的一種或多種，進(jìn)一步優(yōu)選醚類(lèi)溶劑或醚類(lèi)溶劑與烷烴類(lèi)溶劑的混合溶劑（例如，四氫 呋喃與正庚烷的混合溶劑或四氫呋喃與正己烷的混合溶劑）。所述的醚類(lèi)溶劑優(yōu)選四氫呋 喃、乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚和二噁烷中的一種或多種，進(jìn)一步優(yōu)選四氫 呋喃；所述的腈類(lèi)溶劑優(yōu)選乙腈；所述的烷烴類(lèi)溶劑優(yōu)選正庚烷和/或正己烷。 3 在制備化合物III的方法中，溶劑與所述的化合物IV的體積質(zhì)量比為優(yōu)選10mL/ g ~20mL/g〇
[0028] 在制備化合物III的方法中，所述的堿優(yōu)選氫化鈉（NaH)、(；~C4的醇鈉和有機(jī)鋰 試劑中的一種或多種，所述的Q~C 4的醇鈉優(yōu)選甲醇鈉和/或乙醇鈉；所述的有機(jī)鋰試劑 優(yōu)選二異丙基胺鋰（LDA)、正丁基鋰（n-BuLi)、叔丁基鋰（t-BuLi)和六甲基二硅胺鋰中的 一種或多種。
[0029] 在制備化合物III的方法中，所述的堿與所述的化合物IV的摩爾比優(yōu)選1:1~ 5:1，進(jìn)一步優(yōu)選3:1~4:1。
[0030] 在制備化合物III的方法中，所述的乙腈與所述的堿的摩爾比優(yōu)選1:1~2:1，進(jìn) 一步優(yōu)選1:1~1. 2:1。
[0031] 在制備化合物III的方法中，所述的親核加成反應(yīng)的溫度優(yōu)選-100°c~-50°c，進(jìn) 一步優(yōu)選_70°C~-75°C。
[0032] 在制備化合物III的方法中，所述的親核加成反應(yīng)的時(shí)間可以采用本領(lǐng)域常規(guī)測(cè) 試方法（例如TLC、HPLC或NMR)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，一般以化合物IV消失時(shí)為反應(yīng)終點(diǎn)，優(yōu)選反應(yīng) 時(shí)間30分鐘~5小時(shí)，進(jìn)一步優(yōu)選1小時(shí)~2. 5小時(shí)。
[0033] 制備化合物III的方法優(yōu)選包括以下步驟：將乙腈滴加到堿與有機(jī)溶劑形成的 溶液中，反應(yīng)10分鐘~30分鐘，再加入化合物IV，進(jìn)行親核加成反應(yīng)，得到所述的化合物 III。 所述的滴加的溫度優(yōu)選-KKTC~-50°C，進(jìn)一步優(yōu)選-70°C~-75°C。
[0034] 制備化合物III的方法優(yōu)選包括以下后處理步驟：反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液倒入冰 水中，萃取、濃縮得到化合物III粗品，進(jìn)一步優(yōu)選重結(jié)晶，得到化合物III。所述的萃取、濃 縮和重結(jié)晶可以采用本領(lǐng)域中該類(lèi)操作的常規(guī)手段，所述的萃取優(yōu)選采用酯類(lèi)溶劑進(jìn)行萃 取，所述的酯類(lèi)溶劑優(yōu)選乙酸乙酯。所述的重結(jié)晶優(yōu)選采用芳烴類(lèi)溶劑進(jìn)行，所述的芳烴類(lèi) 溶劑優(yōu)選甲苯。
[0035] 在制備化合物III的方法中，所述的化合物IV，可參照現(xiàn)有技術(shù)的方法制備，例 如，【背景技術(shù)】中路線一（參考文獻(xiàn)：W02006/030739)或路線二（參考文獻(xiàn)：W02008/151170) 涉及的文獻(xiàn)中制備化合物IV的方法，或者文獻(xiàn)W02009/056993報(bào)道的方法來(lái)制備化合物 IV。
[0036] 本發(fā)明中，按照上述方法制得化合物II之后，優(yōu)選采用以下步驟制得化合物II的 鹽：反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾反應(yīng)液除去催化劑，將濾液濃縮至近干，加水，若反應(yīng)溶劑為氨的醇溶 液則用乙酸乙酯提?。ㄌ崛〈螖?shù)優(yōu)選1-3次，進(jìn)一步優(yōu)選2次；乙酸乙酯與濃縮后粗產(chǎn)物的 體積質(zhì)量比優(yōu)選5mL/g~10mL/g)水相后，可直接在乙酸乙酯層中加入光學(xué)純的有機(jī)酸進(jìn) 行反應(yīng)制得化合物Π 的鹽；若反應(yīng)溶劑為有機(jī)酸與水的混合溶劑，則先調(diào)pH至6~10,優(yōu) 選6-8 (調(diào)節(jié)pH可以采用無(wú)機(jī)堿的水溶液，所述的無(wú)機(jī)堿的水溶液優(yōu)選飽和碳酸鈉水溶液、 飽和碳酸氫鈉水溶液和質(zhì)量百分比為5%~20%氫氧化鈉水溶液中的一種或多種；所述的 質(zhì)量百分比是指氫氧化鈉的質(zhì)量占?xì)溲趸c水溶液總質(zhì)量的百分比。），后再用乙酸乙酯提 取，然后在乙酸乙酯層中加入光學(xué)純的有機(jī)酸進(jìn)行反應(yīng)制得化合物II的鹽。
[0037] 本發(fā)明中所述的化合物II的鹽可以通過(guò)下述方法制備：有機(jī)溶劑中，將化合物II 與光學(xué)純的有機(jī)酸進(jìn)行中和反應(yīng)，得到化合物II的鹽即可。
[0038] 制備化合物II的鹽的方法可以為本領(lǐng)域中該類(lèi)中和反應(yīng)的常規(guī)方法，本發(fā)明中 特別優(yōu)選下述反應(yīng)方法和條件：
[0039] 在制備化合物II的鹽的方法中，