阿魏酸冰片酯的合成和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域，具體的涉及阿魏酸右（左）旋冰片酯的合成和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿魏酸（4-羥基-3-甲氧基肉桂酸），最初在植物的種子和葉子中發(fā)現(xiàn)，是一種存 在當(dāng)歸、川穹、阿魏等植物中提取的酚酸，其具有抗炎、抗氧化、抗血栓和多種生理活性，廣 泛應(yīng)用于保健品、化妝品、醫(yī)藥、農(nóng)藥和食品添加劑等領(lǐng)域。
[0003] 經(jīng)過研宄發(fā)現(xiàn)，阿魏酸能夠抑制血小板聚集和釋放，能夠明顯抑制實(shí)驗(yàn)性血栓形 成，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫、清楚和抑制自由基反應(yīng)，阿魏酸分子可以通過多種途徑對(duì)體內(nèi)生物大分 子的結(jié)構(gòu)和功能起到保護(hù)作用。
[0004] 但是阿魏酸分子親水性強(qiáng)，脂溶性差，且其體內(nèi)代謝速度快，腦分布少，較難透過 血腦屏障發(fā)揮作用，使其在治療腦血管疾病領(lǐng)域應(yīng)用大受限制，已上市藥物阿魏酸鈉注射 液目前在臨床上的應(yīng)用主要偏重于心血管疾病的治療。因此，對(duì)阿魏酸分子進(jìn)行修飾制備 衍生物以提高分子脂溶性的研宄是解決阿魏酸分子缺陷的一個(gè)關(guān)鍵，阿魏酸與醇反應(yīng)成阿 魏酸酯是改進(jìn)其脂溶性和使用效果的最佳方法。
[0005] 傳統(tǒng)中藥冰片具有開竅醒神、促進(jìn)藥物透過血腦屏障、對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有雙向調(diào) 節(jié)和保護(hù)作用等功效，對(duì)于腦卒中疾病治療也有不錯(cuò)的療效，這為本發(fā)明提供了一個(gè)極佳 的研宄思路。
[0006] 近來(lái)的研宄顯示，許多疾病的發(fā)生原因不只一種，相應(yīng)的治療手段也可以有多種， 如果同時(shí)抑制疾病的發(fā)生的多個(gè)靶點(diǎn)，能夠產(chǎn)生更好的療效。多靶點(diǎn)藥物是基于提高療效 和（或）改善安全性的總體目標(biāo)而合理設(shè)計(jì)的、可作用于與某個(gè)疾病相關(guān)的多個(gè)靶點(diǎn)而產(chǎn) 生一種以上藥理活性的藥物分子。藥物的組合是多靶藥物設(shè)計(jì)的途徑之一。本申請(qǐng)依據(jù)多 靶點(diǎn)藥物設(shè)計(jì)的理念，將阿魏酸與冰片反應(yīng)形成阿魏酸冰片酯，為罹患腦血管疾病的病人 找到一個(gè)較好的治療藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供阿魏酸冰片酯的合成方法，本發(fā)明獲得的阿魏 酸冰片酯脂溶性好，能夠有效的改善腦卒中病人的腦血液循環(huán)障礙病癥，對(duì)病人的大腦神 經(jīng)起到良好的保護(hù)作用。
[0008] 為達(dá)到上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
[0009] 一種阿魏酸冰片酯及其藥學(xué)上可接受的鹽和前藥在藥學(xué)上的應(yīng)用，所 述阿魏酸冰片酯應(yīng)用在治療腦血管疾病中，特別應(yīng)用在治療腦卒中疾病，其包 括阿魏酸右旋冰片酯和阿魏酸左旋冰片酯兩種結(jié)構(gòu)，所述阿魏酸右旋冰片酯的 結(jié)構(gòu)通式為
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種阿魏酸冰片酯，阿魏酸冰片酯及其藥學(xué)上可接受的鹽和前藥應(yīng)用于藥 學(xué)中，其特征在于，所述阿魏酸冰片酯應(yīng)用在治療腦卒中疾病中，所述阿魏酸冰片 酯包括阿魏酸右旋冰片酯和阿魏酸左旋冰片酯兩種結(jié)構(gòu)，所述阿魏酸右旋冰片酯 的結(jié)構(gòu)通式為.
所述阿魏酸左旋冰片酯的結(jié)構(gòu)通式為
沂述阿魏酸左旋冰片酯為所述阿魏酸右旋冰片酯的對(duì)映異構(gòu) 體。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿魏酸冰片酯，其特征在于，所述阿魏酸右旋冰片酯的合成 線路為：
其中，Ia為右旋冰片，2為酚羥基保護(hù)的阿魏酸，R為保護(hù)基，酚羥基保護(hù)的阿魏酸在縮 合劑催化下與右旋冰片縮合得到酚羥基保護(hù)的阿魏酸右旋冰片酯3a，再經(jīng)脫保護(hù)得到阿魏 酸右旋冰片酯； 所述阿魏酸左旋冰片酯的合成線路還包括：
其中，Ib為左旋冰片，酚羥基保護(hù)的阿魏酸在縮合劑催化下與左旋冰片縮合得到酚羥 基保護(hù)的阿魏酸左旋冰片酯3b，再經(jīng)脫保護(hù)得到阿魏酸左旋冰片酯。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的阿魏酸冰片酯，其特征在于，所述保護(hù)基包括以下中的任 意一種：甲基、叔丁基、三苯基甲基、甲氧基甲基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、芐基、 四氫吡喃基；所述縮合劑包括以下一種或幾種：二環(huán)己基碳二亞胺、二異丙基碳二亞胺、 1- (3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亞胺、4-二甲氨基吡啶、1-羥基苯并三唑和4-吡咯烷基 吡啶。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿魏酸冰片酯，其特征在于，所述阿魏酸右旋冰片酯的合成 線路還包括：
鹵代乙酰右旋冰片醋4a與有機(jī)磷試劑反應(yīng)得到wittig磷試劑5a，然后wittig磷試 劑5a再與3-甲氧基-4羥基苯甲醛6在堿的作用下進(jìn)行wittig反應(yīng)得到阿魏酸右旋冰片 醋； 所述阿魏酸左旋冰片酯的合成線路還包括：
鹵代乙酰左旋冰片醋4b與有機(jī)磷試劑反應(yīng)得到wittig磷試劑5b，然后wittig磷試 劑5b再與3-甲氧基-4羥基苯甲醛6在堿的作用下進(jìn)行wittig反應(yīng)得到阿魏酸左旋冰片 酯； 其中 X 為 Cl、Br 或 I，R 為？卩1^、？(0)?112或？(0) (OEt) 2。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的阿魏酸冰片酯，其特征在于，所述有機(jī)磷試劑包括以下中的 任意一種：三苯基磷、乙氧基二苯基磷和亞磷酸三乙酯中；所述堿包括以下一種或幾種：四 氫鋁鋰、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰和碳酸鉀。
6. 藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-5任意一項(xiàng)中所述的阿魏酸冰片酯，其特征在于， 所述藥物組合物包含治療有效量的阿魏酸冰片酯或其藥學(xué)上可接受的的鹽、溶劑合物或前 藥。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種阿魏酸冰片酯，阿魏酸冰片酯及其藥學(xué)上可接受的前藥應(yīng)用于藥學(xué)中，所述阿魏酸冰片酯應(yīng)用在治療腦血管疾病中，所述阿魏酸冰片酯包括阿魏酸右旋冰片酯和阿魏酸左旋冰片酯兩種結(jié)構(gòu)，所述阿魏酸右旋冰片酯的結(jié)構(gòu)通式為所述阿魏酸左旋冰片酯的結(jié)構(gòu)通式為所述阿魏酸左旋冰片酯為所述阿魏酸右旋冰片酯的對(duì)映異構(gòu)體。本發(fā)明阿魏酸冰片酯的合成工藝簡(jiǎn)短，原料經(jīng)濟(jì)易得，無(wú)毒無(wú)害，并且合成工藝過程易控制；無(wú)有害副產(chǎn)物的產(chǎn)生，是環(huán)保經(jīng)濟(jì)型工藝，可以廣泛適應(yīng)于治療腦血管疾病藥物的生產(chǎn)中。
【IPC分類】A61P9-10, C07C67-343, A61K31-216, C07C69-734
【公開號(hào)】CN104856983
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510243181
【發(fā)明人】李云森, 陳子珺, 鄧世平, 劉乾, 高原, 馮海梅, 李勇
【申請(qǐng)人】蘇州滬云腫瘤研究中心股份有限公司
【公開日】2015年8月26日
【申請(qǐng)日】2015年5月13日