一種新型吡哆素衍生物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種新型吡哆素衍生物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 硅醚是醇的一類重要保護(hù)基，醇在三甲基硅氯在堿的作用下很容易轉(zhuǎn)化為三 甲基娃釀[J.F.Klebe,WileyInterscience, 1972, 8, 97-178]。另外，醇和六甲基二娃 氮燒共熱也能達(dá)到保護(hù)的目的，從而得到極性較小的衍生物[A.E.Pierce.S.，Organic Componds, 1968, 1，11]。甲基叔丁基娃的龐大位阻效應(yīng)大大增加了娃基的穩(wěn)定性，甚至在 氫化物還原反應(yīng)（如二異丁基鋁烷）和鉻（VI)氧化反應(yīng)（鉻酸-丙酮）這些條件下硅 釀作為保護(hù)基團(tuán)仍有效[E.J.Corey. ;A,Venkate.，J.Am.Chem.Soc.，1961，83, 756]。利用 咪唑作為催化劑，醇和二甲基叔丁基氯在DMF做溶劑中縮合，得到的硅醚在水解條件下斷 裂很慢，但氟離子（在四氫咲喃中的四丁基氟化銨）卻能把它消去[Huang,Chunhuiand Gevorgyan,Vladimi.，J.Am.Chem.Soc.，2009, 131 (31)，10844-10845]。吡哆素參與很多新 陳代謝活動(dòng)，如可以作為轉(zhuǎn)氨酶的輔酶參與氨基酸的合成[D.ZhuandL.Hua，Biotechnol. J.，2009, 4, 1420.]。另外，在生物體外吡哆素衍生物可以催化a-酮酸轉(zhuǎn)氨化生成相應(yīng)的 a_ 氨基酸[J.WardandR.Wohlgemuth,Curr.Org.Chem.，2010, 14, 1914. ] 〇

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的就是為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷而提供一種新型吡哆素衍 生物及其制備方法，該制備方法反應(yīng)條件溫和，易于操作，重復(fù)性好。
[0004] 本發(fā)明的目的可以通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)：
[0005] -種新型吡哆素衍生物，該吡哆素衍生物具有如通式III、IV、V所示的結(jié)構(gòu)：
[0006]
[0007] 其中，&、R2、R3、R4、R5分別為H或C124的烴基中的一種，并且所述的烴基包括甲 基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、苯基、芐基、（1-苯基） 乙基、1-萘基、2-萘基或鹵素中的一種。
[0008] -種新型吡哆素衍生物的制備方法，該方法具體包括以下步驟：
[0009] (1)按吡哆素化合物與堿按摩爾比為1 : (1-10) -起加入到溶劑A中，在機(jī)械攪拌 下，再按吡哆素化合物與有機(jī)硅試劑的摩爾比為1 : (1-10)逐滴加入有機(jī)硅試劑，控制溫度 為-10 ~50°C，反應(yīng)l_72h;
[0010] ⑵待步驟⑴反應(yīng)結(jié)束后，加入四氫呋喃與水的混合溶劑，抽濾得濾餅，濾餅經(jīng) 石油醚數(shù)次洗滌后得到純品a，再將抽濾所得的母液經(jīng)分液處理，得到有機(jī)層，將有機(jī)層旋 干，并用乙酸乙酯洗去雜質(zhì)，抽濾，并將濾餅用石油醚洗滌數(shù)次得到純品b，將純品a與純品 b合并減壓抽干，即制得吡哆素衍生物III;
[0011] (3)將步驟⑵制得的吡哆素衍生物III加入到溶劑B中，攪拌至完全溶解，再 按吡哆素衍生物III與氧化劑D的摩爾比為1 : (1-10)，加入氧化劑D，控制溫度為-10~ l〇〇°C，反應(yīng)l_72h，待反應(yīng)結(jié)束后，依次用NaHC03溶液及飽和NaCl溶液洗滌，分液，取有機(jī) 層，并用無水硫酸鈉進(jìn)行干燥，后經(jīng)過濾、旋干，制得白色固體；
[0012] (4)向步驟⑶制得的白色固體中加入乙酸乙酯，攪拌，抽濾得濾餅，濾餅經(jīng)洗滌、 減壓抽干，即制得吡哆素衍生物IV;
[0013] (5)將步驟⑷制得的吡哆素衍生物IV加入到溶劑C中，攪拌至完全溶解，再分批 次按吡哆素衍生物IV與氧化劑E的摩爾比為1 : (1-10)加入氧化劑E，控制溫度為-10~ l〇〇°C，反應(yīng)l_72h，待反應(yīng)結(jié)束后，抽濾得濾餅，濾餅經(jīng)真空干燥，即制得吡哆素衍生物V。
[0014] 步驟（1)所述的吡哆素化合物具有如通式I所示的結(jié)構(gòu)：
[0015]
[0016] 其中，&、R2分別為H或Ci24經(jīng)基中的一種，并且所述的烴基包括甲基、乙基、正丙 基、異丙基、正丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、苯基、芐基、（1-苯基）乙基、1-萘基、 2-萘基或鹵素中的一種。
[0017] 步驟（1)所述的堿包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉、 碳酸氫鉀、氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣、三乙胺、二異丙基乙基胺、四甲基乙二胺、N，N_二甲基苯 胺、N，N-二乙基苯胺、1，4_二氮雜二環(huán)辛烷（DABC0)、二氮雜二環(huán)十二烷（DBU)、1，4-二甲 基哌嗪、1-甲基哌啶、1-甲基吡咯、喹啉或吡啶中的一種。
[0018] 所述的堿優(yōu)選三乙胺。
[0019] 步驟（1)所述的有機(jī)硅試劑具有如通式II所示的結(jié)構(gòu)：
[0020]
[0021] 其中，R3、R4、R5分別為H或C124的烴基中的一種，并且所述的烴基包括甲基、乙基、 正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、苯基、芐基、（1-苯基）乙基、1-萘 基、2-萘基或鹵素中的一種，X包括Cl、Br、I、OTf或OMs中的一種。
[0022] 所述的有機(jī)硅試劑優(yōu)選叔丁基二苯基氯硅烷。
[0023] 所述的溶劑A、溶劑B及溶劑C分別為水、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、乙腈、乙醚、四 氫呋喃、乙二醇二甲醚、氯仿、二氯甲烷、甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜或N-甲基吡咯烷酮中的一種。
[0024] 所述的溶劑A優(yōu)選四氫呋喃，所述的溶劑B優(yōu)選二氯甲烷，所述的溶劑C優(yōu)選二氯 甲烷與叔丁醇的混合溶劑。
[0025] 所述的氧化劑D及氧化劑E分別為三氧化鉻、重鉻酸鈉、重鉻酸鉀、高錳酸鉀、二氧 化錳、高碘酸、四醋酸鉛、Swern氧化劑、二甲基亞砜、二氧化硒、戴斯-馬丁氧化劑、二環(huán)己 基碳化二亞胺（DCC試劑）、亞氯酸鈉、鉻酸、沙瑞特試劑（PCC試劑）、雙氧水、氧化銀或過酸 中的一種或多種。
[0026] 所述的氧化劑D優(yōu)選戴斯-馬丁氧化劑，所述的氧化劑E優(yōu)選亞氯酸鈉。
[0027] 步驟（2)所述的四氫呋喃與水的混合溶劑中，四氫呋喃與水的體積比為1:1。
[0028] 本發(fā)明新型吡哆素衍生物的制備過程可以簡單地用下面的反應(yīng)流程表示：
[0029]
[0030] 本發(fā)明首先由吡哆素化合物I與有機(jī)硅試劑II發(fā)生反應(yīng)，制得吡哆素衍生物III， 將吡哆素衍生物III與氧化劑反應(yīng)得到相應(yīng)的醛類吡哆素衍生IV，而醛類吡哆素衍生IV再 與適當(dāng)?shù)难趸瘎┓磻?yīng)，即可制得含羧基的吡哆素衍生V。
[0031] 本發(fā)明吡哆素及其衍生物是一類非常重要的、具有很好生物活性的化合物，但 由于它含有多個(gè)活潑氫官能團(tuán)，直接衍生化反應(yīng)復(fù)雜，所以需要進(jìn)行選擇性保護(hù)?，F(xiàn) 有技術(shù)報(bào)道的選擇性保護(hù)吡哆素，往往需要較長的反應(yīng)步驟，引入的保護(hù)基如丙酮叉 需要較劇烈的反應(yīng)條件脫去，官能團(tuán)兼容性會變差[Liu，L. ;Breslow，R.Bioorg.Med. Chem. 2004, 12, 3277-3287]〇
[0032] 本發(fā)明第一次發(fā)展了二硅保護(hù)的吡哆醇III、二硅保護(hù)的吡哆醛IV和二硅保護(hù)的 吡哆酸V等化合物的合成方法。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下突出特點(diǎn)和優(yōu)點(diǎn)：
[0033] (1)本發(fā)明中發(fā)展合成的二硅保護(hù)的吡哆醇III、二硅保護(hù)的吡哆醛IV和二硅保 護(hù)的吡哆酸V等化合物都是新化合物，為合成各種吡哆素衍生物提供了很好的中間體；
[0034] (2)吡哆醇III、吡哆醛IV和吡哆酸V等化合物中的硅基保護(hù)基具有一定的穩(wěn)定 性，有利于進(jìn)一步的合成衍生化，又可以在溫和的條件下如F的存在下脫去，具有很好的官 能團(tuán)兼容性；
[0035] (3)吡哆醇III、吡哆醛IV和吡哆酸V等化合物中未保護(hù)的羥基、醛基和羧基都是 非常有用的、常見的、易于衍生化的官能團(tuán)，所以吡哆醇III、吡哆醛IV和吡哆酸V等是很好 的吡哆素衍生物的合成中間體；
[0036] (4)本發(fā)明中用的原料都是廉價(jià)易得的，使得吡哆醇III、二硅保護(hù)的吡哆醛IV和 二硅保護(hù)的吡哆酸V等化合物的原料成本低；
[0037] (5)本發(fā)明的化合物合成步驟非常短，一步反應(yīng)就可以選擇性地引入二硅保護(hù)基， 得到吡哆醇III，二硅保護(hù)的吡哆醛IV是在吡哆醇III的基礎(chǔ)上一步反應(yīng)得到，二硅保護(hù)的 吡哆酸V是在吡哆醛IV的基礎(chǔ)上一步反應(yīng)得到；
[0038] (6)本發(fā)明的反應(yīng)條件非常溫和，可以在0°C或室溫下實(shí)現(xiàn)，對水和空氣都不很敏 感；
[0039] (7)本發(fā)明的反應(yīng)操作非常方便，產(chǎn)物都可以通過過濾分離純化，不需要柱層析分 離，適合工業(yè)化操作；
[0040] (8)本發(fā)明的反應(yīng)穩(wěn)定，收率高，產(chǎn)物純度高，反應(yīng)易于放大，實(shí)驗(yàn)室里很容易就可 做到幾百克的規(guī)模。
[0041] 正式由于上述突出的特點(diǎn)和優(yōu)點(diǎn)，本發(fā)明具備較好的應(yīng)用價(jià)值。
【具體實(shí)施方式】
[0042]