本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體N,N'-二苯基丙二酰胺的合成工藝，屬于有機(jī)合成領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
N,N'-二苯基丙二酰胺及其衍生物，結(jié)構(gòu)上有多種官能團(tuán)，可作生物體蛋白酶和氧化酶的模型化合物，在模擬研究生命過(guò)程的機(jī)制等方面起重要作用，人們先后合成了一系列不同類(lèi)型的酰胺配體及其配合物，對(duì)其穩(wěn)定性，催化性能，載氧和二氧化碳性能，氧化一還原性能等進(jìn)行了研究；可作母體，配合吸附基團(tuán)和增強(qiáng)基團(tuán)合成功能性成色劑；與重氮鹽發(fā)生偶合反應(yīng)，是偶氮有機(jī)顏料及其合成組份的中間體；與多硫化物反應(yīng)，是制備藥物的中間。我發(fā)明了一種用自制的鈰改性的納米級(jí)Mn/Mg復(fù)合固體堿催化劑合成N,N'-二苯基丙二酰胺的工藝，該工藝操作簡(jiǎn)單，原料來(lái)源容易，產(chǎn)品純度收率高。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)存在的問(wèn)題，本發(fā)明提供一種醫(yī)藥中間體N,N'-二苯基丙二酰胺的合成工藝。為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：一種合成N,N'-二苯基丙二酰胺的工藝，以苯胺，吡啶，丙二酸二乙酯，自制的鈰改性的納米級(jí)Mn/Mg復(fù)合固體堿催化劑等原料通過(guò)重結(jié)晶，磁力攪拌，冷凝回流等操作手段制備出N,N'-二苯基丙二酰胺。
具體步驟為：
步驟1、將苯胺和吡啶先進(jìn)行超聲波震蕩；
步驟2、然后將苯胺，吡啶轉(zhuǎn)移到裝有冷凝回流的容器里，攪拌，油浴加熱處理；
步驟3、將自制的鈰改性的納米級(jí)Mn/Mg復(fù)合固體堿催化劑加入，然后滴加丙二酸二乙酯，同時(shí)攪拌，油浴加熱處理；
步驟4、反應(yīng)完畢后立即抽濾，用無(wú)水乙醇淋洗，同時(shí)回收鈰改性的納米級(jí)Mn/Mg復(fù)合固體堿催化劑，得粗品；
步驟5、粗品用DMF重結(jié)晶，用布氏漏斗抽濾析出的白色晶體，80℃真空干燥稱(chēng)量最終得到N,N'-二苯基丙二酰胺。
所述步驟2、3中的攪拌均為磁力攪拌。
所述步驟1中，將苯胺和吡啶還經(jīng)過(guò)紅外處理。
上述鈰改性的納米級(jí)Mn/Mg復(fù)合固體堿催化劑合成工藝為：
步驟1、將10g氧化鎂粉末先進(jìn)行煅燒處理：空氣氛圍下，500℃，0.2kpa煅燒處理3h；
步驟2、然后在進(jìn)行超聲波處理3h；
步驟3、將100ml硫酸錳溶液(5g硫酸錳，100ml去離子水)，進(jìn)行紅外處理2h,然后將處理過(guò)的氧化鎂加入其中，然后開(kāi)啟磁力攪拌，120℃油浴加熱4h；
步驟4、然后進(jìn)行熱堿處理：在180℃熱空氣下處理3h,然后將50ml5％氫氧化鈉加入，磁力攪拌4h；
步驟5、將0.1g苯磺酸鈉加入上述溶液里，磁力攪拌處理3h；
步驟6、將0.05g硝酸鈰加入其中，然后轉(zhuǎn)移到微波反應(yīng)器里反應(yīng)3h；
步驟7、在經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)，烘箱100℃烘干；
步驟8、然后在馬弗爐里煅燒：首先在空氣，500℃，0.2kpa下煅燒3h,然后在氮?dú)夂鸵谎趸蓟旌戏諊拢?00℃，0.4kpa下煅燒4h,最終得到鈰改性的納米級(jí)Mn/Mg復(fù)合固體堿催化劑。
有益效果:本發(fā)明合成N,N'-二苯基丙二酰胺的工藝，該工藝操作簡(jiǎn)單，原料相對(duì)容易獲取，通過(guò)加入自制的鈰改性的納米級(jí)Mn/Mg復(fù)合固體堿催化劑，有效的提高了反應(yīng)速率，減少了副反應(yīng)的發(fā)生，在合成過(guò)程中通過(guò)磁力攪拌等處理，能夠?qū)Ψ磻?yīng)物起到活化作用使反應(yīng)能夠更順利進(jìn)行，使反應(yīng)朝預(yù)期的方向進(jìn)行，使目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率得到提高。通過(guò)重結(jié)晶能夠得到更純的N,N'-二苯基丙二酰胺。其中實(shí)施例1制取苯胺，丙二酸二乙酯，自制的鈰改性的納米級(jí)Mn/Mg復(fù)合固體堿催化劑質(zhì)量比35：28:0.5的樣。苯胺35g,丙二酸二乙酯28g，自制的鈰改性的納米級(jí)Mn/Mg復(fù)合固體堿催化劑0.5g,吡啶25g。以及實(shí)施例2制取苯胺，丙二酸二乙酯，自制的鈰改性的納米級(jí)Mn/Mg復(fù)合固體堿催化劑質(zhì)量比35：28:0.4的樣。苯胺35g,丙二酸二乙酯28g，自制的鈰改性的納米級(jí)Mn/Mg復(fù)合固體堿催化劑0.4g，吡啶25g。制得的N,N'-二苯基丙二酰胺純度收率最好。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1制備催化劑：
上述鈰改性的納米級(jí)Mn/Mg復(fù)合固體堿催化劑合成工藝為：
步驟1、將10g氧化鎂粉末先進(jìn)行煅燒處理：空氣氛圍下，500℃，0.2kpa煅燒處理3h；
步驟2、然后在進(jìn)行超聲波處理3h；
步驟3、將100ml硫酸錳溶液(5g硫酸錳，100ml去離子水)，進(jìn)行紅外處理2h,然后將處理過(guò)的氧化鎂加入其中，然后開(kāi)啟磁力攪拌，120℃油浴加熱4h；
步驟4、然后進(jìn)行熱堿處理：在180℃熱空氣下處理3h,然后將50ml5％氫氧化鈉加入，磁力攪拌4h；
步驟5、將0.1g苯磺酸鈉加入上述溶液里，磁力攪拌處理3h；
步驟6、將0.05g硝酸鈰加入其中，然后轉(zhuǎn)移到微波反應(yīng)器里反應(yīng)3h；
步驟7、在經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)，烘箱100℃烘干；
步驟8、然后在馬弗爐里煅燒：首先在空氣，500℃，0.2kpa下煅燒3h,然后在氮?dú)夂鸵谎趸蓟旌戏諊?，氮?dú)夂鸵谎趸俭w積比為3:1，600℃，0.4kpa下煅燒4h,最終得到鈰改性的納米級(jí)Mn/Mg復(fù)合固體堿催化劑。
合成N,N'-二苯基丙二酰胺的工藝：
制取苯胺，丙二酸二乙酯，自制的鈰改性的納米級(jí)Mn/Mg復(fù)合固體堿催化劑質(zhì)量比35：28:0.5的樣。苯胺35g,丙二酸二乙酯28g，自制的鈰改性的納米級(jí)Mn/Mg復(fù)合固體堿催化劑0.5g,吡啶25g。
步驟1、將35g苯胺和25g吡啶先進(jìn)行超聲波震蕩，紅外處理2h；
步驟2、然后將苯胺，吡啶轉(zhuǎn)移到裝有冷凝回流的容器里，開(kāi)啟磁力攪拌，油浴70℃加熱處理4h；
步驟3、將0.5g自制的鈰改性的納米級(jí)Mn/Mg復(fù)合固體堿催化劑加入，然后滴加28g丙二酸二乙酯以每分鐘60滴速度滴加，同時(shí)開(kāi)啟磁力攪拌，油浴150℃加熱處理3h；
步驟4、反應(yīng)完畢后立即抽濾，用10mL無(wú)水乙醇淋洗，同時(shí)回收自制的鈰改性的納米級(jí)Mn/Mg復(fù)合固體堿催化劑，得粗品；
步驟5、粗品用DMF重結(jié)晶，用布氏漏斗抽濾析出的白色晶體，80℃真空干燥稱(chēng)量最終得到N,N'-二苯基丙二酰胺。
實(shí)施例2制取苯胺，丙二酸二乙酯，自制的鈰改性的納米級(jí)Mn/Mg復(fù)合固體堿催化劑質(zhì)量比35：28:0.4的樣。苯胺35g,丙二酸二乙酯28g，自制的鈰改性的納米級(jí)Mn/Mg復(fù)合固體堿催化劑0.4g,其他原料用量，操作步驟跟實(shí)施例1一樣。
實(shí)施例3制取苯胺，丙二酸二乙酯，自制的鈰改性的納米級(jí)Mn/Mg復(fù)合固體堿催化劑質(zhì)量比35：28:0.3的樣。苯胺35g,丙二酸二乙酯28g，自制的鈰改性的納米級(jí)Mn/Mg復(fù)合固體堿催化劑0.3g,其他原料用量，操作步驟跟實(shí)施例1一樣。
實(shí)施例4制取苯胺，丙二酸二乙酯，自制的鈰改性的納米級(jí)Mn/Mg復(fù)合固體堿催化劑質(zhì)量比35：28:0.2的樣。苯胺35g,丙二酸二乙酯28g，自制的鈰改性的納米級(jí)Mn/Mg復(fù)合固體堿催化劑0.2g,其他原料用量，操作步驟跟實(shí)施例1一樣。
實(shí)施例5制取苯胺，丙二酸二乙酯，自制的鈰改性的納米級(jí)Mn/Mg復(fù)合固體堿催化劑質(zhì)量比35：28:0.1的樣。苯胺35g,丙二酸二乙酯28g，自制的鈰改性的納米級(jí)Mn/Mg復(fù)合固體堿催化劑0.1g,其他原料用量，操作步驟跟實(shí)施例1一樣。
實(shí)施例6制取苯胺，丙二酸二乙酯，自制的鈰改性的納米級(jí)Mn/Mg復(fù)合固體堿催化劑質(zhì)量比35：28:0.6的樣。苯胺35g,丙二酸二乙酯28g，自制的鈰改性的納米級(jí)Mn/Mg復(fù)合固體堿催化劑0.6g,其他原料用量，操作步驟跟實(shí)施例1一樣。
實(shí)施例7制取苯胺，丙二酸二乙酯，自制的鈰改性的納米級(jí)Mn/Mg復(fù)合固體堿催化劑質(zhì)量比35：28:0.7 的樣。苯胺35g,丙二酸二乙酯28g，自制的鈰改性的納米級(jí)Mn/Mg復(fù)合固體堿催化劑0.7g,其他原料用量，操作步驟跟實(shí)施例1一樣。
實(shí)施例8制取苯胺，丙二酸二乙酯，自制的鈰改性的納米級(jí)Mn/Mg復(fù)合固體堿催化劑質(zhì)量比35：28:0.8的樣。苯胺35g,丙二酸二乙酯28g，自制的鈰改性的納米級(jí)Mn/Mg復(fù)合固體堿催化劑0.8g,其他原料用量，操作步驟跟實(shí)施例1一樣。
實(shí)施例9制取苯胺，丙二酸二乙酯，自制的鈰改性的納米級(jí)Mn/Mg復(fù)合固體堿催化劑質(zhì)量比35：28:0.9的樣。苯胺35g,丙二酸二乙酯28g，自制的鈰改性的納米級(jí)Mn/Mg復(fù)合固體堿催化劑0.9g,其他原料用量，操作步驟跟實(shí)施例1一樣。
實(shí)施例10制取苯胺，丙二酸二乙酯，自制的鈰改性的納米級(jí)Mn/Mg復(fù)合固體堿催化劑質(zhì)量比35：28:1的樣。苯胺35g,丙二酸二乙酯28g，自制的鈰改性的納米級(jí)Mn/Mg復(fù)合固體堿催化劑1g,其他原料用量，操作步驟跟實(shí)施例1一樣。
實(shí)施例11制取苯胺，丙二酸二乙酯，自制的鈰改性的納米級(jí)Mn/Mg復(fù)合固體堿催化劑質(zhì)量比35：28:1.1的樣。苯胺35g,丙二酸二乙酯28g，自制的鈰改性的納米級(jí)Mn/Mg復(fù)合固體堿催化劑1.1g,其他原料用量，操作步驟跟實(shí)施例1一樣。
實(shí)施例12制取苯胺，丙二酸二乙酯，自制的鈰改性的納米級(jí)Mn/Mg復(fù)合固體堿催化劑質(zhì)量比35：28:1.2的樣。苯胺35g,丙二酸二乙酯28g，自制的鈰改性的納米級(jí)Mn/Mg復(fù)合固體堿催化劑1.2g,其他原料用量，操作步驟跟實(shí)施例1一樣。
實(shí)施例13制取苯胺，丙二酸二乙酯，自制的鈰改性的納米級(jí)Mn/Mg復(fù)合固體堿催化劑質(zhì)量比35：28:1.3的樣。苯胺35g,丙二酸二乙酯28g，自制的鈰改性的納米級(jí)Mn/Mg復(fù)合固體堿催化劑1.3g,其他原料用量，操作步驟跟實(shí)施例1一樣。
實(shí)施例14制取苯胺，丙二酸二乙酯，自制的鈰改性的納米級(jí)Mn/Mg復(fù)合固體堿催化劑質(zhì)量比35：28:1.4的樣。苯胺35g,丙二酸二乙酯28g，自制的鈰改性的納米級(jí)Mn/Mg復(fù)合固體堿催化劑1.4g,其他原料用量，操作步驟跟實(shí)施例1一樣。
對(duì)照例15制取苯胺，丙二酸二乙酯，自制的鈰改性的納米級(jí)Mn/Mg復(fù)合固體堿催化劑質(zhì)量比35：28:1.5的樣。苯胺35g,丙二酸二乙酯28g，自制的鈰改性的納米級(jí)Mn/Mg復(fù)合固體堿催化劑1.5g,其他原料用量，操作步驟跟實(shí)施例1一樣。
對(duì)照例1制取苯胺，丙二酸二乙酯，自制的鈰改性的納米級(jí)Mn/Mg復(fù)合固體堿催化劑質(zhì)量比35：28:0.4的樣。苯胺35g,丙二酸二乙酯28g，自制的鈰改性的納米級(jí)Mn/Mg復(fù)合固體堿催化劑0.4g,不進(jìn)行超聲波震蕩，其他原料用量，操作步驟跟實(shí)施例1一樣。
對(duì)照例2制取苯胺，丙二酸二乙酯，自制的鈰改性的納米級(jí)Mn/Mg復(fù)合固體堿催化劑質(zhì)量比35：28:0.4 的樣。苯胺35g,丙二酸二乙酯28g，自制的鈰改性的納米級(jí)Mn/Mg復(fù)合固體堿催化劑0.4g,不采用冷凝回流其他原料用量，操作步驟跟實(shí)施例1一樣。
對(duì)照例3制取苯胺，丙二酸二乙酯，自制的鈰改性的納米級(jí)Mn/Mg復(fù)合固體堿催化劑質(zhì)量比35：28:0.4的樣。苯胺35g,丙二酸二乙酯28g，自制的鈰改性的納米級(jí)Mn/Mg復(fù)合固體堿催化劑0.4g,不用無(wú)水乙醇淋洗，而是用去離子水，其他原料用量，操作步驟跟實(shí)施例1一樣。
對(duì)照例4制取苯胺，丙二酸二乙酯，自制的鈰改性的納米級(jí)Mn/Mg復(fù)合固體堿催化劑質(zhì)量比35：28:0.4的樣。苯胺35g,丙二酸二乙酯28g，自制的鈰改性的納米級(jí)Mn/Mg復(fù)合固體堿催化劑0.4g,不用DMF重結(jié)晶，而是用乙醇重結(jié)晶，其他原料用量，操作步驟跟實(shí)施例1一樣。
對(duì)照例5制取不加入自制的鈰改性的納米級(jí)Mn/Mg復(fù)合固體堿催化劑的樣，其他原料用量，操作步驟跟實(shí)施例1一樣。
對(duì)照例6制取加入氧化鈀催化劑0.5g的樣，其他原料用量，操作步驟跟實(shí)施例1一樣。
對(duì)照例7，制備的N,N'-二苯基丙二酰胺的合成工藝及其配比與實(shí)施例1完全一樣，不同之處在于，復(fù)合固體堿催化劑的制備工藝，
納米級(jí)Mn/Mg復(fù)合固體堿催化劑合成工藝為：
步驟1、將10g氧化鎂粉末先進(jìn)行煅燒處理：空氣氛圍下，500℃，0.2kpa煅燒處理3h；
步驟2、然后在進(jìn)行超聲波處理3h；
步驟3、將100ml硫酸錳溶液(5g硫酸錳，100ml去離子水)，進(jìn)行紅外處理2h,然后將處理過(guò)的氧化鎂加入其中，然后開(kāi)啟磁力攪拌，120℃油浴加熱4h；
步驟4、然后進(jìn)行熱堿處理：在180℃熱空氣下處理3h,然后將50ml5％氫氧化鈉加入，磁力攪拌4h；
步驟5、將0.1g苯磺酸鈉加入上述溶液里，磁力攪拌處理3h；
步驟6、在經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)，烘箱100℃烘干；
步驟7、然后在馬弗爐里煅燒：首先在空氣，500℃，0.2kpa下煅燒3h,然后在氮?dú)夂鸵谎趸蓟旌戏諊拢?00℃，0.4kpa下煅燒4h,最終得到納米級(jí)Mn/Mg復(fù)合固體堿催化劑。
對(duì)照例8、制備的N,N'-二苯基丙二酰胺的合成工藝及其配比與實(shí)施例1完全一樣，不同之處在于，復(fù)合固體堿催化劑的制備工藝，
步驟1、將10g氧化鎂粉末先進(jìn)行煅燒處理：空氣氛圍下，500℃，0.2kpa煅燒處理3h；
步驟2、然后在進(jìn)行超聲波處理3h；
步驟3、將100ml硫酸錳溶液(5g硫酸錳，100ml去離子水)，進(jìn)行紅外處理2h,然后將處理過(guò)的氧化鎂加入其中，然后開(kāi)啟磁力攪拌，120℃油浴加熱4h；
步驟4、然后進(jìn)行熱堿處理：在180℃熱空氣下處理3h,然后將50ml5％氫氧化鈉加入，磁力攪拌4h；
步驟5、將0.1g苯磺酸鈉加入上述溶液里，磁力攪拌處理3h；
步驟6、將0.05g硝酸鈰加入其中，然后轉(zhuǎn)移到微波反應(yīng)器里反應(yīng)3h；
步驟7、在經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)，烘箱100℃烘干；
步驟8、然后在馬弗爐里煅燒：首先在空氣，500℃，0.2kpa下煅燒3h,然后在氮?dú)夥諊拢?00℃，0.4kpa下煅燒4h,最終得到鈰改性的納米級(jí)Mn/Mg復(fù)合固體堿催化劑。
對(duì)照例9、制備的N,N'-二苯基丙二酰胺的合成工藝及其配比與實(shí)施例1完全一樣，不同之處在于，復(fù)合固體堿催化劑的制備工藝，步驟1、將10g氧化鎂粉末先進(jìn)行煅燒處理：空氣氛圍下，500℃，0.2kpa煅燒處理3h；
步驟2、然后在進(jìn)行超聲波處理3h；
步驟3、將100ml硫酸錳溶液(5g硫酸錳，100ml去離子水)，進(jìn)行紅外處理2h,然后將處理過(guò)的氧化鎂加入其中，然后開(kāi)啟磁力攪拌，120℃油浴加熱4h；
步驟4、然后進(jìn)行熱堿處理：在180℃熱空氣下處理3h,然后將50ml5％氫氧化鈉加入，磁力攪拌4h；
步驟5、將0.1g苯磺酸鈉加入上述溶液里，磁力攪拌處理3h；
步驟6、將0.05g硝酸鈰加入其中，然后轉(zhuǎn)移到微波反應(yīng)器里反應(yīng)3h；
步驟7、在經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)，烘箱100℃烘干；
步驟8、然后在馬弗爐里煅燒：首先在空氣，500℃，0.2kpa下煅燒3h,然后在氮?dú)夂鸵谎趸蓟旌戏諊拢獨(dú)夂鸵谎趸俭w積比為1:1，600℃，0.4kpa下煅燒4h,最終得到鈰改性的納米級(jí)Mn/Mg復(fù)合固體堿催化劑。
對(duì)照例9、制備的N,N'-二苯基丙二酰胺的合成工藝及其配比與實(shí)施例1完全一樣，不同之處在于，復(fù)合固體堿催化劑的制備工藝，步驟1、將10g氧化鎂粉末先進(jìn)行煅燒處理：空氣氛圍下，500℃，0.2kpa煅燒處理3h；
步驟2、然后在進(jìn)行超聲波處理3h；
步驟3、將100ml硫酸錳溶液(5g硫酸錳，100ml去離子水)，進(jìn)行紅外處理2h,然后將處理過(guò)的氧化鎂加入其中，然后開(kāi)啟磁力攪拌，120℃油浴加熱4h；
步驟4、然后進(jìn)行熱堿處理：在180℃熱空氣下處理3h,然后將50ml5％氫氧化鈉加入，磁力攪拌4h；
步驟5、將0.1g苯磺酸鈉加入上述溶液里，磁力攪拌處理3h；
步驟6、將0.05g硝酸鈰加入其中，然后轉(zhuǎn)移到微波反應(yīng)器里反應(yīng)3h；
步驟7、在經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)，烘箱100℃烘干；
步驟8、然后在馬弗爐里煅燒：首先在空氣，500℃，0.2kpa下煅燒3h,然后在氮?dú)夂鸵谎趸蓟旌戏諊?，氮?dú)夂鸵谎趸俭w積比為1:3，600℃，0.4kpa下煅燒4h,最終得到鈰改性的納米級(jí)Mn/Mg復(fù)合固體堿催化劑。
實(shí)驗(yàn)測(cè)試產(chǎn)品的收率純度：
高效液相色譜儀(日本島津公司)；色譜條件選擇SHIMADZUShim-packFC-ODS柱(75mm×4.6mm，3μm)為分析柱，甲醇(A)和0.1％甲酸(B)作流動(dòng)相，流速0.2mL/min，柱溫40.0℃。采用梯度洗脫:0～2min，20％～95％A；2.0～2.01min，95％～20％A；2.01～11.0min，20％A。檢測(cè)產(chǎn)物成分，計(jì)算純度收率。
表一各個(gè)產(chǎn)品的N,N'-二苯基丙二酰胺純度，收率結(jié)果
實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：可以發(fā)現(xiàn)實(shí)施例1,2工藝得到的N,N'-二苯基丙二酰胺產(chǎn)品純度，收率最好，說(shuō)明這兩種工藝在原料的配比，工藝的操作最有利于目標(biāo)產(chǎn)物的生產(chǎn)。其工藝下制得的產(chǎn)品在純度，收率上都不是特別理想。對(duì)比實(shí)施例1，對(duì)比例1,2,3,4,5,6可以發(fā)現(xiàn)。不進(jìn)行超聲波震蕩，不采用冷凝回流，不用無(wú)水乙醇淋洗，而是用去離子水，,不用DMF重結(jié)晶，而是用乙醇重結(jié)晶，不加入自制的鈰改性的納米級(jí)Mn/Mg復(fù)合固體堿催化劑，采用常用的氧化鈀催化劑制得的N,N'-二苯基丙二酰胺純度，收率都不高。對(duì)照例6-10也表明，催化劑制備環(huán)境對(duì)于N,N'-二苯基丙二酰胺純度，收率有著重要的影響。