本發(fā)明涉及一種拉科酰胺的合成方法，屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
拉科酰胺(Lacosamide)，中文化學名：(R)-2-乙酰胺基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺，結(jié)構(gòu)式如下：
拉科酰胺(Lacosamide)是比利時UCB醫(yī)藥有限公司開發(fā)的第三代治療癲癇和神經(jīng)性疼痛的藥物。拉科酰胺是近三年來首個治療癲癇部分發(fā)作的抗癲癇新藥，對未控制的癲癇部分發(fā)作患者提供了治療新手段。拉科酰胺是一種新型的N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)受體甘氨酸位點結(jié)合拮抗劑，屬于新型功能性氨基酸抗驚厥藥物，具有抗驚厥和鎮(zhèn)痛的雙重作用。該藥已于2008年9月和2008年10月分別獲得歐盟醫(yī)藥管理局(EMEA)和美國食品藥物管理局(FDA)的批準上市，商品名Vimpat，適用于17歲及以上伴或不伴有繼發(fā)性全身性發(fā)作的部分性發(fā)作癲癇患者的輔助治療。本品尚未在中國上市。關(guān)于拉科酰胺的合成方法有許多的文獻介紹。
美國專利US6048899中報道了兩條合成路線：
路線一：D-絲氨酸的氨基經(jīng)過保護然后與芐胺縮合，經(jīng)過碘甲烷甲基化，Pd-C還原，最后乙酰化得到拉科酰胺，化學反應(yīng)方程式如下所示。
注：Cbz-為芐氧羰基。
該路線甲基化使用了碘甲烷、氧化銀，價格昂貴；脫氨基保護使用了Pd-C還原，生產(chǎn)成本高，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。
路線二：D-絲氨酸經(jīng)氨基保護，碘甲烷甲基化后與芐胺縮合，Pd-C還原，最后乙?；玫嚼契０罚瘜W反應(yīng)方程式如下所示。
注：Cbz-為芐氧羰基。
該路線同路線一相比，改變了甲基化以及縮合反應(yīng)的順序，步驟延長，但是也使用了甲基化碘甲烷、氧化銀，價格昂貴；脫氨基保護也使用了Pd-C還原，生產(chǎn)成本高，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。
專利US20080027137對以上路線中的氨基保護以及甲基化試劑進行了改進，具體反應(yīng)方程式如下：
注Boc-為二叔丁氧羰基。
該方法氨基保護使用了二叔丁氧羰基代替芐氧羰基，避免了Pd-C的使用，操作簡單，成本降低，但是存在產(chǎn)品純度及收率不高的問題。
專利CN103113256A公開的拉科酰胺的合成方法為：以D-絲氨酸為原料先經(jīng)乙?；?、芐胺縮合、最后甲基化得到產(chǎn)品；專利CN102209707A公開的拉科酰胺的合成方法為：以2-溴-3-甲氧基丙酸為原料，經(jīng)氯甲酸乙酯活化后與芐胺縮合，再與氨水發(fā)生取代反應(yīng)，再對氨基乙酰化，然后經(jīng)模擬移動床色譜(SMB)進行異構(gòu)體的分離，得到的R構(gòu)型的對映體即為拉科酰胺，S構(gòu)型的對映體經(jīng)消旋處理后得到外消旋的，再經(jīng)分離后得到R構(gòu)型的拉科酰胺(手性純度達到99％)，如此循環(huán)，理論上可以完全轉(zhuǎn)化為R構(gòu)型的拉科酰胺。該路線沒有使用到甲基化試劑，同時也省去了氨基的保護這一操作，循環(huán)拆分的方法也較為新穎，提高了生產(chǎn)收率。但工藝較繁瑣，原料價格較貴，成本高。
綜上，目前的合成方法主要以D-絲氨酸為起始原料，反應(yīng)過程中需要經(jīng)過氨基保護和脫保護兩步反應(yīng)，進而造成步驟繁瑣，產(chǎn)品純度及收率不高的問題。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
針對上述問題，本發(fā)明提供了一種新的拉科酰胺的合成方法。該方法以環(huán)氧乙基甲醇為起始原料，依次經(jīng)過甲基化、酸性開環(huán)、與芐胺縮合、疊氮化和還原酰化共五步反應(yīng)得到拉科酰胺。該合成方法的原料簡單易得，反應(yīng)條件溫和，后處理簡單，產(chǎn)品的純度高，收率高。
本發(fā)明的技術(shù)方案是：一種拉科酰胺的合成方法，其特征是，以環(huán)氧乙基甲醇為起始原料，依次經(jīng)過甲基化、酸性開環(huán)、與芐胺縮合、疊氮化和還原?；参宀椒磻?yīng)得到拉科酰胺。
具體如下：
1)環(huán)氧乙基甲醇(結(jié)構(gòu)式如下合成路線所示)與甲基化試劑反應(yīng)，得到2-(甲氧基甲基)環(huán)氧乙烷(中間體A)；
2)中間體A中加入酸，在加熱條件下開環(huán)，得到R-2-羥基-3-甲氧基丙酸(中間體B)；
3)在氯甲酸異丁酯和有機堿存在下，中間體B與芐胺縮合得到R-2-羥基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺(中間體C)；
4)在DBU(1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯)催化下，中間體C與DPPA(疊氮磷酸二苯酯)進行反應(yīng)，得到疊氮化物R-2-疊氮基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺(中間體D)；
5)在三甲基氯硅烷存在下，中間體D與乙酸酐反應(yīng)，得到拉科酰胺。
合成路線如下：
具體的制備工藝如下：
1)將環(huán)氧乙基甲醇溶于水中，在-10℃～0℃下同時滴加甲基化試劑與堿溶液，滴畢保溫反應(yīng)至反應(yīng)完全；反應(yīng)完成后用酸調(diào)節(jié)pH至中性；經(jīng)二氯甲烷萃取，有機相干燥后得到含中間體A的二氯甲烷溶液；
2)在步驟1)的溶液中加入酸，然后加熱回流反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)洗滌(水洗、堿洗)、干燥，得含有中間體B的二氯甲烷溶液；
3)將步驟2)的溶液降溫至-15℃～0℃，依次滴加氯甲酸異丁酯、有機堿催化劑與芐胺進行反應(yīng)，反應(yīng)完成后經(jīng)洗滌(水洗、酸洗、堿洗、水洗)、干燥得到含中間體C的二氯甲烷溶液；
4)步驟3)的溶液在室溫條件下加入DBU和DPPA進行反應(yīng)，反應(yīng)完全后得到含中間體D的二氯甲烷溶液；
5)將步驟3)的溶液加入三甲基氯硅烷，加熱回流反應(yīng)0.5～1.5h，再加入乙酸酐后于常溫下反應(yīng)至反應(yīng)完全，經(jīng)洗滌(水洗、碳酸氫鈉溶液洗、水洗)、干燥、蒸干得到拉科酰胺粗品，然后經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶得到純度大于99.9％的拉科酰胺成品。
上述步驟1)中使用的甲基化試劑可以為硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、重氮甲烷等，優(yōu)先選擇硫酸二甲酯。
上述步驟1)中使用的堿可以是氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉等，優(yōu)先選擇強氧化鈉。
上述步驟1)中使用的酸可以是鹽酸、硝酸、硫酸、檸檬酸等，優(yōu)先選擇檸檬酸。
上述步驟2)中使用的酸可以是鹽酸、硝酸、硫酸、三氟甲磺酸、檸檬酸等，優(yōu)先選擇硝酸。
上述步驟3)中，有機堿可以是三乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶等，優(yōu)先選擇三乙胺。
上述步驟1)中，環(huán)氧乙基甲醇和甲基化試劑的摩爾比為1:3～8，優(yōu)選1:5。堿溶液的用量為維持反應(yīng)液pH8～9。
上述步驟2)中，酸與環(huán)氧乙基甲醇的摩爾比為0.98～1.05:1，優(yōu)選1:1。
上述步驟3)中，氯甲酸異丁酯、有機堿催化劑、芐胺與環(huán)氧乙基甲醇的摩爾比為0.9～1.0:0.9～1.0:0.9～1.0:1，優(yōu)選0.95:0.95:0.95:1。
上述步驟4)中，DBU、DPPA和環(huán)氧乙基甲醇的摩爾比為0.85～0.90:0.85～0.90:1，優(yōu)選0.88:0.88:1。
上述步驟5)中，三甲基氯硅烷、乙酸酐和環(huán)氧乙基甲醇的摩爾比為1:0.95～1.05:0.95～1.05，優(yōu)選1:1:1。
本發(fā)明的有益效果是：
(1)傳統(tǒng)的方法主要以D-絲氨酸為起始原料，反應(yīng)過程中需要經(jīng)過氨基保護和脫保護兩步反應(yīng)；本發(fā)明以環(huán)氧乙基甲醇為起始原料，提供了一種全新的拉科酰胺的制備方法，該方法不再涉及到氨基的保護及脫保護反應(yīng)，從而避免了Pd/C等脫保護試劑的使用；
(2)本發(fā)明以環(huán)氧乙基甲醇為起始原料，經(jīng)過五步反應(yīng)得到目標產(chǎn)物，反應(yīng)條件溫和；同時第5步反應(yīng)中疊氮還原與乙?；诲伔ㄖ苽?，縮短了工藝步驟，操作簡單；
(3)本發(fā)明的第2-5步反應(yīng)均使用同一種溶劑，步驟簡單易操作，單一溶劑精制，制備的拉科酰胺純度達到99.90％以上，手性純度達到99.9％，收率≥75％。
具體實施方式
實施例1(2-甲氧基甲基-環(huán)氧乙烷的合成)
將環(huán)氧乙基甲醇50g加入到200ml水中，降溫至-5℃，同時滴加426g硫酸二甲酯與30％的氫氧化鈉溶液(維持反應(yīng)液的pH8～9)，滴畢攪拌5h，檸檬酸溶液調(diào)節(jié)pH值7，加入200ml二氯甲烷萃取兩次，合并有機相，然后加入無水硫酸鈉干燥，抽濾，得到中間體A的二氯甲烷溶液，直接進行下一步反應(yīng)。
實施例2(R-2-羥基-3-甲氧基丙酸的合成)
向中間體A的二氯甲烷溶液中緩慢滴加含42.5g硝酸的二氯甲烷溶液100ml，滴畢，升溫回流，攪拌5～6小時，TLC檢測反應(yīng)結(jié)束，300ml水洗，300ml 8％碳酸氫鈉溶液洗，二氯甲烷層加入無水硫酸鈉干燥，抽濾，濾液直接進行下一步反應(yīng)。
實施例3(R-2-羥基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺的合成)
向上述二氯甲烷相中滴加87.3g氯甲酸異丁酯，滴加過程中控制溫度在0～-5℃，滴畢，緩慢滴加64.8g三乙胺，控制溫度在-10℃～0℃滴畢。緩慢滴加芐胺68g，控制滴加溫度在-15℃～-10℃，滴畢即反應(yīng)完全。然后300ml水萃取，有機相經(jīng)300ml鹽酸溶液洗、300ml 8％碳酸氫鈉溶液洗，300ml水洗。二氯甲烷相用無水硫酸鈉干燥后抽濾，濾液直接用于下一步反應(yīng)。
實施例4(R-2-疊氮基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺的合成)
向上述二氯甲烷溶液中滴加90.4g DBU，控制溫度在20-30℃，滴畢，緩慢滴加165.3g DPPA，滴畢反應(yīng)2～3h，TLC檢測，反應(yīng)結(jié)束。反應(yīng)液直接進行下一步反應(yīng)。
實施例5(拉科酰胺的合成)
向?qū)嵤├?的二氯甲烷溶液中滴加72.9g三甲基氯硅烷，滴畢，升溫回流，反應(yīng)1h，降溫至室溫，緩慢加入68.9g乙酸酐，控制溫度在20-30℃，反應(yīng)2h，然后依次用150ml水、150ml8％碳酸氫鈉溶液、150ml水萃取，二氯甲烷相用無水硫酸鈉干燥、抽濾，將二氯甲烷蒸干得到拉科酰胺粗品。
將上述固體于50℃溶于100ml乙酸乙酯中，滴畢攪拌降溫至0-5℃析晶，抽濾，30ml乙酸乙酯淋洗濾餅。50-60℃鼓風烘干得產(chǎn)品126.7g。純度99.95％，手性純度99.97％，收率75.9％。