專利名稱：一種合成3－位取代內(nèi)酰胺類化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種合成3-位取代內(nèi)酰胺類化合物的方法，尤其涉及一種通過底物中季碳手性中心手性保留來合成光學(xué)活性的螺環(huán)內(nèi)酰胺化合物的方法。該方法是由氮雜環(huán)卡賓的前體鹽與堿作用現(xiàn)場(chǎng)生成的氮雜環(huán)卡賓催化醛基取代的小環(huán)胺類化合物擴(kuò)環(huán)的反應(yīng)，也可以直接由氮雜環(huán)卡賓催化醛基取代的小環(huán)胺類化合物擴(kuò)環(huán)的反應(yīng)，該反應(yīng)可以高效地合成3-位取代內(nèi)酰胺類化合物。
背景技術(shù)：
近年來，有機(jī)小分子催化由于其合成容易，結(jié)構(gòu)修飾方便，無重金屬殘留等優(yōu)點(diǎn)在全世界范圍內(nèi)引起了學(xué)術(shù)界和工業(yè)界的廣泛關(guān)注[(a)Seayad，J.；List，B.Org.Biomol.Chem.2005，3，719-724.(b)Dalko，P.I.；Moisan，L.Angew.Chem.Int.Ed.2004，43，5138-5175.]，其中由氮雜環(huán)卡賓為催化劑催化的有機(jī)反應(yīng)在近年來更是取得了迅速的發(fā)展[a)H.Stetter，Angew.Chem.1976，88，695-704；Angew.Chem.Int.Ed.1976，15，639-647；b)M.S.Kerr，J.Read de Alaniz，T.Rovis，J.Am.Chem.Soc.2002，124，10298-10299；c)A.E.Mattson，A.R.Bharadwaj，K.A.Scheidt，J.Am.Chem.Soc.2004，126，2314-2315；d)M.S.Kerr，T.Rovis，J.Am.Chem.Soc.2004，126，8876-8877；e)J.Read de Alaniz，T.Rovis，J.Am.Chem.Soc.2005，127，6284-6289；f)Q.Liu，T.Rovis，J.Am.Chem.Soc.2006，128，2552-2553；g)Y.Hachisu，J.W.Bode，K.Suzuki，J.Am.Chem.Soc.2003，125，8432-8433；h)D.Enders，O.Niemeier，T.Balensiefer，Angew.Chem.2006，118，1491-1495；Angew.Chem.Int.Ed.2006，45，1463-1467；i)H.Takikawa，Y.Hachisu，J.W.Bode，K.Suzuki，Angew.Chem.2006，118，3572-3574；Angew.Chem.Int.Ed.2006，45，3492-3494；j)M.He，G.J.Uc，J.W.Bode，J.Am.Chem.Soc.2006，128，15088-15089；k)G.-Q.Li，L.-X.Dai，S.-L.You，Chem.Commun.2007，852-854]，在這一領(lǐng)域中，我們最近發(fā)展了由氮雜環(huán)卡賓催化醛基取代的小環(huán)胺類化合物的擴(kuò)環(huán)反應(yīng)，該反應(yīng)可以高效率地合成3-位取代內(nèi)酰胺類化合物，而這一類化合物存在于大量的具有生物活性的天然和非天然產(chǎn)物中[a)N.C.Warshakoon；S.Wu；A.Boyer；R.Kawamoto；J.Sheville；S.Renock；K.Xu；M.Pokross；A.G.Evdokimov；R.Walter；M.Mekel.Bioorg.Med.Chem.Lett.2006，16，5598-5601；b)J.Uddin；K.Ueda；E.Siwu；M.Kita；D.Uemura Biorg.Med.Chem.，2006，14，6954-6961；c)H.Ishikawa；G.I.Elliott；J.Velcicky；Y.Choi；D.Boger J.Am.Chem.Soc.，2006，128，10596-10612；d)Hamlyn，Richard John；Rigoreau，Laurent Jean Martin；Raynham，Tony Michael；Priestley，Rachael Elizabeth；Soudy，Christelle Nicole Marguerite；Lyko，F(xiàn)rank；Bruckner，Bodo；Kern，Oliver Thomas.PCT Int.Appl.2007，71；e)Jacyno，John M.；Lin，Nan-Horng；Holladay，Mark W.；Sullivan，James P.CurrentTopics in Plant Physiology(1995)，15(Phytochemicals and Health)，294-6.f)J.A.Ferrendelli；H.J.Kupferberg Advances in Neurology 1980，27，587-96.]目前文獻(xiàn)中對(duì)3-位取代的內(nèi)酰胺化合物的合成報(bào)道很多，但其中大多都有金屬參與反應(yīng)或者反應(yīng)條件較苛刻，反應(yīng)時(shí)間很長(zhǎng)等缺點(diǎn)，因而發(fā)展一種操作方便，條件溫和，而且效率高的合成3-位取代內(nèi)酰胺類化合物的方法是這方面的重點(diǎn)和難點(diǎn)。本發(fā)明人發(fā)展的利用氮雜環(huán)卡賓前體鹽與堿作用，現(xiàn)場(chǎng)生成氮雜環(huán)卡賓或者直接用氮雜環(huán)卡賓這一有機(jī)小分子催化劑，通過對(duì)醛基取代小環(huán)內(nèi)酰胺這一方便易得的底物擴(kuò)環(huán)來實(shí)現(xiàn)3-位取代的內(nèi)酰胺化合物的合成，對(duì)此類化合物的合成有著重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是要提供一種高效的合成3-位取代內(nèi)酰胺類化合物的方法。尤其是在底物中含有季碳手性中心時(shí)，反應(yīng)可以將手性保留到產(chǎn)物中，可用來高效率高對(duì)映選擇性地合成光學(xué)活性的3-位取代內(nèi)酰胺類化合物。
本發(fā)明的方法是一種高效的由醛基取代四元環(huán)胺類化合物合成3-位取代內(nèi)酰胺化合物的方法。該方法是由氮雜環(huán)卡賓前體鹽與堿作用現(xiàn)場(chǎng)生成氮雜環(huán)卡賓作為催化劑，也可以直接用氮雜環(huán)卡賓作為催化劑。
本發(fā)明的方法所合成的3-位取代內(nèi)酰胺化合物分子通式是 式中R1或R2任意選自H、含C1-C16的烷基、氨基、烷氧基或鹵素原子等；R3任意選自各種?；?、取代的芳基或者C1-C16的烷基的等；X為羰基或 n＝0、1或2；本發(fā)明的3-位取代的內(nèi)酰胺化合物是以醛基取代的小環(huán)胺類化合物為原料，在有機(jī)溶劑的存在下，以氮雜環(huán)卡賓前體鹽與堿的作用生成的氮雜環(huán)卡賓催化反應(yīng)制得，也可以直接用氮雜環(huán)卡賓催化反應(yīng)制得，可用下式表示 醛基取代的小環(huán)胺類化合物的結(jié)構(gòu)式為 其中R1或R2任意選自H、含C1-C16的烷基、氨基、烷氧基或者鹵素原子等；R3任意選自?；?、取代的芳基或者C1-C16的烷基的等；X為羰基或 n＝0、1或2；當(dāng)用氮雜環(huán)卡賓前體鹽與堿作用現(xiàn)場(chǎng)生成氮雜環(huán)卡賓作為催化劑時(shí)，氮雜環(huán)卡賓的前體鹽的結(jié)構(gòu)式可以是任意光學(xué)純的或其對(duì)映體或消旋體的如下結(jié)構(gòu)式，但不受圖示所限 當(dāng)直接用氮雜環(huán)卡賓作為催化劑時(shí)，氮雜環(huán)卡賓的結(jié)構(gòu)式可以是任意光學(xué)純的或其對(duì)映體或消旋體的如下結(jié)構(gòu)式，但不受圖示所限
其中，R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16或R17為H、C1-C16的烷基、芳基、取代芳基；所述取代的芳基上的取代基為烷基、烷氧基或取代的胺基，上述各取代基可單獨(dú)成鍵或者相互之間成鍵形成C5-C7的環(huán)烷基、芳基、取代芳基、含N、O、S的雜芳基或雜環(huán)烷基；A1，A2，A3，A4為Cl-、Br-、BF4-或ClO4-。
所述的堿是三乙胺、1，8-二氮雜二環(huán)[5，4，0]十一碳-7-烯、1，5-二氮雜二環(huán)[4，3，0]壬-5-烯、碳酸銫、磷酸鉀、二(三甲基硅基)氨基鈉、二(三甲基硅基)氨基鋰、二(三甲基硅基)氨基鉀、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉或二異丙基乙基胺；所述的醛基取代小環(huán)胺類化合物、氮雜環(huán)卡賓前體鹽或氮雜環(huán)卡賓、堿的摩爾比為1∶0.01-0.2∶0-0.2。
當(dāng)用氮雜環(huán)卡賓前體鹽與堿作用，現(xiàn)場(chǎng)生成氮雜環(huán)卡賓催化該反應(yīng)時(shí)，所述的醛基取代的小環(huán)胺類化合物、氮雜環(huán)卡賓前體鹽和堿的的摩爾比1∶0.01-0.2∶0.01-0.2。推薦摩爾比為1∶0.2∶0.2。尤其推薦反應(yīng)的摩爾比為∶醛基取代小環(huán)胺類化合物∶氮雜環(huán)卡賓前體鹽∶堿＝1∶0.01∶0.01。
當(dāng)直接用氮雜環(huán)卡賓催化該反應(yīng)時(shí)，所述的醛基取代的小環(huán)胺類化合物、氮雜環(huán)卡賓和堿的的摩爾比1∶0.01-0.2∶0。尤其推薦反應(yīng)的摩爾比為∶醛基取代小環(huán)胺類化合物∶氮雜環(huán)卡賓∶堿＝1∶0.01∶0。
反應(yīng)溫度推薦為0℃至120℃，進(jìn)一步推薦反應(yīng)溫度為25℃至110℃。反應(yīng)時(shí)間推薦為5小時(shí)-48小時(shí)。
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17同前所述。
本發(fā)明中所提到的烷基、烴氧基、?；?，除非另外說明，均推薦碳數(shù)為1～18的基團(tuán)，進(jìn)一步推薦碳數(shù)為1～10的，尤其推薦碳數(shù)為1～5的。本發(fā)明中所提到的環(huán)烷基，除非另外說明，均指碳數(shù)為3～18的基團(tuán)，進(jìn)一步推薦碳數(shù)為3～10的，尤其推薦碳數(shù)為3～7的。本發(fā)明中所提到的芳基，除非另外說明，均指苯基、C5～C10的含N、O或S的雜環(huán)基，推薦為苯基。本發(fā)明中提到的雜芳基，推薦C5～C10的含N、O和S的雜環(huán)基。
本發(fā)明方法中，所述有機(jī)溶劑可以是極性或非極性溶劑。如苯、四氯化碳、石油醚、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二甲苯、環(huán)己烷、正己烷、正庚烷、二氧六環(huán)或乙腈等。
采用本發(fā)明方法所得產(chǎn)物可以經(jīng)過重結(jié)晶，薄層層析，柱層析減壓蒸餾等方法加以分離。如用重結(jié)晶的方法，推薦溶劑為極性溶劑與非極性溶劑的混合溶劑。推薦溶劑可為二氯甲烷—正己烷、異丙醇—石油醚、乙酸乙酯—石油醚、乙酸乙酯—正己烷或異丙醇—乙酸乙酯—石油醚等混合溶劑。用薄層層析和柱層析方法，所用的展開劑為極性溶劑與非極性溶劑的混合溶劑。推薦溶劑可為異丙醇—石油醚、乙酸乙酯—石油醚、乙酸乙酯—正己烷或異丙醇—乙酸乙酯—石油醚等混合溶劑，其體積比可以分別是極性溶劑∶非極性溶劑＝1∶0.1-500。例如乙酸乙酯∶石油醚＝1∶0.1-50，異丙醇∶石油醚＝1∶0.1-500。
本發(fā)明提供了一些新的3-位取代內(nèi)酰胺化合物 其中例如R1為H；R2為甲基或苯基；R3為苯基、對(duì)甲基苯基、芐基、烷基。該類化合物可以經(jīng)常規(guī)的反應(yīng)將R3脫除以及將酰胺還原為氨基并上氨基保護(hù)基如芐氧羰基，從而具有廣泛的應(yīng)用。
本發(fā)明提供了一種有效的由氮雜環(huán)卡賓前體鹽與堿作用，現(xiàn)場(chǎng)生成的氮雜環(huán)卡賓或者直接用氮雜環(huán)卡賓作為催化劑，由醛基取代的小環(huán)胺類化合物高效率的合成3-位取代內(nèi)酰胺化合物的方法。與現(xiàn)有方法相比，該方法可適用于多種不同類型的醛基取代小環(huán)胺類化合物，反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)便。另外，反應(yīng)中無需加入任何金屬鹽類化合物，從而有利于藥物的生產(chǎn)和處理。且反應(yīng)的產(chǎn)率也較好，一般為78％-99％。
具體實(shí)施例方式
通過下述實(shí)施例將有助于理解本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明的內(nèi)容。
實(shí)施例1噻唑類氮雜環(huán)卡賓前體鹽的制備室溫氬氣保護(hù)下，在一干燥的反應(yīng)管中將4，5-二甲基噻唑或者4-甲基-5-羥乙基噻唑(1.0mmol)溶于10mL干燥的乙腈中，在快速攪拌的條件下，將(1.0mmol)的溴化芐或者芐氯緩慢的滴加到體系中，回流3個(gè)小時(shí)。待反應(yīng)結(jié)束，自然冷卻至室溫，在快速攪拌下，向體系中緩慢滴加乙酸乙酯30mL，體系有大量白色固體析出，靜置。過濾，得白色固體，即為噻唑類卡賓的前體鹽。
C1溴化(3-芐基-4，5-二甲基噻唑)3-Benzyl-4，5-dimethylthiazolium bromide 固體，91％產(chǎn)率?！銱 NMR(300MHZ，DMSO)67.492-7.324(m，5H)，5.809(s，2H)，2.499(s，3H)，2.327(s，3H)；MS(CI)m/z(relative intensity)204(M，13.6)，171(8)，142(10.4)，114(72.81)，91(100).
C2溴化[3-芐基-4-甲基-5-(β-羥基乙基)噻唑]3-Benzyl-5-(β-ethoxyethyl)-4-methy thiazolium Bromide 白色固體，82％產(chǎn)率；’H NMR(300MHz，CDCl3)11.51(s，1H)，7.35(m，5H)，6.12(d，2H，J＝5.2Hz)，3.49-3.65(m，4H)，3.01(t，2H，J＝5.4Hz)，2.42(s，3H)，1.19(t，3H，J＝7.0Hz).
C32-Phenyl-6，7-dihydro-5H-pyrrolo[2，1-c][1，2，4]triazol-2-ium chloride
總產(chǎn)率C3(15.778g 62％).Rf(丙酮)＝0.09；1H NMR(300MHz，D2O)δ7.61-7.79(m，2H)，7.50-7.59(m，3H)，4.38(dd，2H，J＝7.3，7.3Hz)，3.13(dd，2H，J＝7.3，7.3Hz)，2.77(ddd，2H，J＝15.0，7.7，7.7Hz)；13C NMR(100MHz，D2O)δ163.9，135.5，131.0，130.3，121.3，47.5，26.7，21.5；IR(NaCl，壓片)1586，1513，1426，1382，967cm-1；m.p.180-184℃；HRMS(快原子轟擊)，C11H12N3，計(jì)算值186.1031.實(shí)測(cè)值186.1038.
C41，3，4-triphenyl-4H-1，2，4-triazol-1-ium perchlorate MS(m/z，rel.intensity)397(M+，100)，398(22)，399(32)C51，3-二(2，6-二異丙基苯基)咪唑鹽酸鹽1，3-Bis(2，6-diisopropylphenyl)imidzaolium chloride MS(m/z，rel.intensity)397(M+，100)，398(22)，399(32).
C61，3-二(均三甲基苯基)咪唑鹽酸鹽1，3-Bis(2，4，6-trimethylphenyl)imidazolium chicride MS(m/z，相對(duì)強(qiáng)度)340(M+，100)，341(23)，342(32).
C72-phenyl-6，10b-dihydro-4H，5aH-5-oxa-3，10cdiaza-2-azoniacyclopenta[c]fluor--ene tetrafluoroborate
消旋或者手性化合物MS(m/z，相對(duì)強(qiáng)度)337(M+，100)，336(24)，338(20).
C82-Pentafluorophenyl-6，10b-dihydro-4H，5aH-5-oxa-3，10cdiaza-2-azoniacyclopenta[c]fluorene tetrafluoroborate 消旋體或者手性化合物MS(m/z，相對(duì)強(qiáng)度)380(M+，100)，381(20)，382(2).
C92-(2，4，6-trimethylphenyl)-6，10b-dihydro-4H，5aH-5-oxa-3，10cdiaza--2-azoniacyclopenta[c]fluorene tetrafluoroborate 消旋體或者手性化合物MS(m/z，相對(duì)強(qiáng)度)419(M+，100)，418(25)，420(24)。
實(shí)施例2氮雜環(huán)卡賓催化醛基取代內(nèi)酰胺化合物的擴(kuò)環(huán)反應(yīng) 在氬氣保護(hù)下，向一干燥的反應(yīng)管中依次加入氮雜環(huán)卡賓前體鹽化合物(0.01mmol)，堿(0.01mmol)，醛基取代小環(huán)胺類化合物(1.00mmol)，二氯甲烷4.0mL，回流。反應(yīng)結(jié)束，減壓除去溶劑，將殘留物柱層析分離得產(chǎn)物。未加特別說明，反應(yīng)均以二氯甲烷為溶劑，反應(yīng)溫度回流。
P1N-(對(duì)甲氧基苯基)-3-苯基琥珀酰亞胺N-(4-methoxyphenyl)-3-phenylpyrrolidine-2，5-dione 催化劑為C6(1mol％)；乙酸乙酯/石油醚＝1/4，v/v；白色固體，99％產(chǎn)率；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ2.97(dd，1H，J1＝4.8Hz，J2＝18.3Hz)，3.35(dd，1H，J1＝9.9Hz，J2＝18.6Hz)，3.82(s，3H)，4.16(dd，1H，J1＝4.8Hz，J2＝9.9Hz)，6.98(d，2H，J＝9.0Hz)，7.23(d，2H，J＝9.0Hz)，7.29-7.42(m，5H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ37.2，45.9，55.4，114.5，124.4，127.3，127.6，128.0，129.2，137.2，159.5，175.4，176.9；IR(薄膜)νmax(cm-1)＝3007，2953，2834，1705，1513，1250，1198，777，703，670；MS(電子轟擊，相對(duì)強(qiáng)度)293(M+，50)，161(100)；元素分析C17H15NO3計(jì)算值C，72.58；H，5.37；N，4.98；實(shí)測(cè)值C，72.42；H，5.26；N，4.83；m.p.161-162℃.
P2N-(對(duì)甲氧基苯基)-3-(對(duì)甲氧基苯基)琥珀酰亞胺N-(4-methoxyphenyl)-3-4-(methoxyphenyl)pyrrolidine-2，5-dione 催化劑為C6(1mol％)；乙酸乙酯/石油醚＝1/3，v/v；白色固體，98％產(chǎn)率；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ2.94(dd，1H，J1＝4.8Hz，J2＝18.3Hz)，3.34(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝18.6Hz)，3.81(s，3H)，3.82(s，3H)，4.12(dd，1H，J1＝4.8Hz，J2＝9.6Hz)，6.92(d，2H，J＝8.7Hz)，6.98(d，2H，J＝9.0Hz)7.21-7.26(m，4H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ37.2，45.1，55.3，55.4，114.4，114.6，124.4，127.6，128.4，129.1，159.2，159.5，175.5，177.2；IR(薄膜)νmax(cm-1)＝2960，2839，1705，1516，1251，1200，1181，1033，833，670；MS(電子轟擊，相對(duì)強(qiáng)度)311(M+，43)，134(100)；元素分析C18H17NO4計(jì)算值C，69.44；H，5.50；N，4.50；實(shí)測(cè)值C，69.30；H，5.79；N，4.32；m.p.172-173℃.
P3N-(對(duì)甲氧基苯基)-3-(對(duì)氯苯基)琥珀酰亞胺3-(4-chlorophenyl)-N-(4-methoxyphenyl)pyrrolidine-2，5-dione 催化劑為C6(1mol％)；反應(yīng)溶劑為1，4-二氧六環(huán)，回流；乙酸乙酯/石油醚＝1/4，v/v；白色固體，93％產(chǎn)率；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.95(dd，1H，J1＝5.1Hz，J2＝18.6Hz)，3.37(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝18.3Hz)，3.83(s，3H)，4.17(dd，1H，J1＝4.8Hz，J2＝9.6Hz)，6.99(d，2H，J＝9.0Hz)，7.21-7.27(m，4H)，7.38(d，2H，J＝8.4Hz)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ36.9，45.2，55.5，114.5，124.3，127.6，128.8，129.4，134.0，135.4，159.6，175.0，176.4；IR(壓片)νmax(cm-1)＝3472，3072，3012，2837，1783，1706，1513，1251，1205，1167，1029，832，670；MS(電子轟擊，m/z，相對(duì)強(qiáng)度)315(M+，37)，149(100)；元素分析C17H14ClNO3計(jì)算值C，64.67；H，4.47；N，4.44；實(shí)測(cè)值C，64.63；H，4.66；N，4.39；m.p.197-198℃.
P4N-(對(duì)甲氧基苯基)-3-(2-噻吩基)琥珀酰亞胺N-(4-methoxyphenyl)-3-(thiophen-2-yl)pyrrolidine-2，5-dione 催化劑為C6(1mol％)；反應(yīng)溶劑為1，4-二氧六環(huán)；乙酸乙酯/石油醚＝1/4，v/v；白色固體，85％產(chǎn)率；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.06(dd，1H，J1＝5.4Hz，J2＝18.3Hz)，3.37(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝18.6Hz)，3.80(s，3H)，4.39(dd，1H，J1＝5.4Hz，J2＝9.6Hz)，6.94-7.06(m，4H)，7.17-7.29(m，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ37.1，41.0，55.4，114.4，124.2，125.3，125.5，127.1，127.5，138.3，159.5，174.5，175.5；IR(壓片)νmax(cm-1)＝3105，3004，2833，1902，1779，1709，1704，1516，1405，1250，1199，1175，1030，667；MS(電子轟擊，m/z，相對(duì)強(qiáng)度)287(M+，3)，110(100)；HRMS(電子轟擊)C15H13NO3S(M+)計(jì)算值287.0616實(shí)測(cè)值287.0619；m.p.122-124℃.
P5N-(對(duì)甲氧基苯基)-3-甲基琥珀酰亞胺N-(4-methoxyphenyl)-3-methylpyrrolidine-2，5-dione 催化劑為C6(1mol％)；乙酸乙酯/石油醚＝1/5，v/v；白色固體，91％產(chǎn)率；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.45(d，3H，J＝7.2Hz)，2.49(dd，1H，J1＝3.6Hz，J2＝16.8Hz)，3.00-3.13(m，2H)，3.82(s，3H)，6.98(d，2H，J＝9.3Hz)，7.19(d，2H，J＝8.7Hz)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ16.8，34.7，36.5，55.4，114.4，124.5，127.6，159.4，175.7，179.8；IR(壓片)νmax(cm-1)＝3005，2943，2846，1773，1704，1511，1396，1245，1182，1166，1031，836，668；MS(電子轟擊，m/z，相對(duì)強(qiáng)度)219(M+，100)；HRMS(電子轟擊)C12H13NO3(M+)計(jì)算值219.0895；實(shí)測(cè)值219.0900；m.p.91-93℃.
P6N-(對(duì)甲氧基苯基)-3-正戊基琥珀酰亞胺N-(4-methoxyphenyl)-3-pentylpyrrolidine-2，5-dione 催化劑為C6(1mol％)；乙酸乙酯/石油醚＝1/5，v/v；白色固體，99％產(chǎn)率；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ0.91(brs，3H)，1.33-1.44(m，6H)，1.55-1.68(m，1H)，1.93-2.04(m，1H)，2.53(m，1H)，2.88-3.03(m，2H)，3.81(s，3H)，6.97(d，2H，J＝9.0Hz)，7.18(d，2H，J＝9.0Hz)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ14.0，22.4，26.3，31.4，31.4，34.5，40.0，55.4，114.4，124.5，127.6，159.4，176.0，179.3；IR(thin film)νmax(cm-1)＝3074，2957，2932，2856，1776，1706，1519，1394，1255，1174，1027，822，769；MS(EI，m/z，rel.intensity)275(M+，53)，205(100)；HRMS(EI)C16H21NO3(M+)計(jì)算值275.1521；實(shí)測(cè)值275.1521；m.p.67-68℃.
P7N-(對(duì)甲氧基苯基)-3-異丙基琥珀酰亞胺3-isopropyl-N-(4-methoxyphenyl)pyrrolidine-2，5-dione
催化劑為C6(1mol％)；乙酸乙酯/石油醚＝1/5，v/v；白色固體，93％產(chǎn)率；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ0.96(d，3H，J＝6.9Hz)，1.04(d，3H，J＝7.2Hz)，2.39(m，1H)，2.58(dd，1H，J1＝4.2Hz，J2＝18.3Hz)，2.82(dd，1H，J1＝9.3Hz，J2＝18.3Hz)，2.93(m，1H)，3.80(s，3H)，6.96(d，2H，J＝8.7Hz)，7.15(d，2H，J＝9.0Hz)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ17.1，19.8，29.0，30.3，45.5，55.3，114.3，124.4，127.6，159.3，176.1，178.6；IR(壓片)νmax(cm-1)＝2963，2935，1709，1513，1399，1255，1200，1035，831，771，672；MS(電子轟擊，m/z，相對(duì)強(qiáng)度)247(M+，100)；HRMS(電子轟擊)C14H17NO3(M+)計(jì)算值247.1208；實(shí)測(cè)值247.1208；m.p.112-114℃.
P8N-(對(duì)甲氧基苯基)-3，3-二甲基琥珀酰亞胺N-(4-methoxyphenyl)-3，3-dimethylpyrrolidine-2，5-dione 催化劑為C6(5mol％)；乙酸乙酯/石油醚＝1/5，v/v；白色固體，97％產(chǎn)率；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.42(s，6H)，2.71(s，2H)，3.83(s，3H)，6.98(d，2H，J＝9.0Hz)，7.20(d，2H，J＝9.0Hz)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ25.7，25.7，40.0，43.7，55.4，114.4，124.6，127.6，159.4，175.1，182.4；IR(壓片)νmax(cm-1)＝2936，2843，1775，1710，1511，1397，1248，1148，1033，834，788；MS(電子轟擊，m/z，相對(duì)強(qiáng)度)233(M+，87)，83(100)；HRMS(電子轟擊)C13H15NO3(M+)計(jì)算值233.1052；實(shí)測(cè)值233.1051；P9N-(對(duì)甲氧基苯基)-3-乙基-3-苯基琥珀酰亞胺3-ethyl-N-(4-methoxyphenyl)-3-phenylpyrrolidine-2，5-dione
催化劑為C6(5mol％)；反應(yīng)溶劑為1，4-二氧六環(huán)，回流，乙酸乙酯/石油醚＝1/5，v/v；白色固體，97％產(chǎn)率；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.97(t，3H，J＝7.2Hz)，2.17(dq，2H，J1＝5.1Hz，J2＝7.2Hz)，3.06(AB，1H，JAB＝18.3Hz)，3.25(AB，1H，JBA＝18.0Hz)，3.80(s，3H)，6.97(d，2H，J＝8.7Hz)，7.19(d，2H，J＝8.7Hz)，7.27-7.51(m，5H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ9.0，32.7，41.1，52.1，55.4，114.4，124.4，126.1，127.5，127.7，128.8，140.6，159.4，174.9，179.3；IR(壓片)νmax(cm-1)＝3474，3059，2970，2939，1779，1712，1515，1388，1253，1033，823，736，701；MS(電子轟擊，m/z，相對(duì)強(qiáng)度)309(M+，66)，149(100)；HRMS(電子轟擊)C19H19NO3(M+)計(jì)算值309.1365；實(shí)測(cè)值309.1371.
P10N-(均三甲基)-3-苯基琥珀酰亞胺N-mesityl-3-phenylpyrrolidine-2，5-dione 催化劑為C6(5mol％)；乙酸乙酯/石油醚＝1/5，v/v；白色固體，78％產(chǎn)率；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.09(s，3H)，2.11(s，3H)，2.30(s，3H)，3.05(dd，1H，J1＝5.1Hz，J2＝18.6Hz)，3.43(dd，1H，J1＝9.9Hz，J2＝18.6Hz)，4.24(dd，1H，J1＝5.1Hz，J2＝9.9Hz)，6.97(d，2H，J＝4.5Hz)，7.31-7.44(m，5H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ17.6，17.8，21.0，37.2，46.2，127.3，127.4，127.9，129.1，129.3，129.3，135.1，135.2，137.0，139.3，175.1，176.4；IR(壓片)νmax(cm-1)＝3466，3028，2919，1773，1712，1488，1372，1184，863，785，667；MS(電子轟擊，m/z，相對(duì)強(qiáng)度)293(M+，30)，161(100)；HRMS(電子轟擊)C19H19NO2(M+)計(jì)算值293.1416實(shí)測(cè)值293.1412；m.p.137-138℃.
P11
催化劑為C6(1mol％)；乙酸乙酯/石油醚＝1/3，v/v；白色泡沫狀固體，92％產(chǎn)率99.9％ee，[手性柱AD-H，己烷/異丙醇＝70/30，1.0ml·min-1，λ＝220nm，t(最大保留時(shí)間)＝19.67分鐘，t(最小保留時(shí)間)＝15.12分鐘]；[α]D20＝-46.5(c1.0，CHCl3).1H NMR和13C NMR顯示體系存在旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，其物質(zhì)的量比為2∶1。.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.90-2.18(m，2H)，2.78(AB，1H，JAB＝17.7Hz)，3.12，3.27(AB，1H，JBA＝18.0Hz)，3.60-3.71(m，2H)，3.77，3.79(s，3H)，5.06-5.18(m，2H)，6.62，6.96(d，2H，J＝9.0Hz)，6.79，7.26(d，2H，J＝9.0Hz)，7.24-7.34(m，5H)；13C NMR(75Hz，CDCl3)δ23.1，23.9，38.2，40.0，41.4，42.4，47.4，48.3，55.3，55.3，64.2，65.1，67.2，68.1，114.1，114.3，123.9，124.5，127.3，127.8，127.8，128.0，128.4，128.5，128.6，128.7，135.1，135.9，153.0，154.1，159.2，159.4，173.1，173.6，177.4，177.7；IR(壓片)νmax(cm-1)＝2957，2883，2840，1718，1696，1514，1417，1253，1213，1166；MS(電子轟擊，m/z，相對(duì)強(qiáng)度)394(M+，27)，91(100)；HRMS(電子轟擊)計(jì)算值C22H22N2O5(M+)394.1529實(shí)測(cè)值394.1535；m.p.107-108℃.
P12N-(對(duì)甲氧基苯基)-4-苯基吡咯烷酮N-(4-methoxyphenyl)-4-phenylpyrrolidin-2-one MS(m/z，相對(duì)強(qiáng)度)267(M+，100)，268(19)，269(2).
P13N-(對(duì)甲氧基苯基)-4-甲基吡咯烷酮N-(4-methoxyphenyl)-4-methylpyrrolidin-2-one MS(m/z，相對(duì)強(qiáng)度)205(M+，100)，206(13)P14N-(對(duì)甲氧基苯基)-4-正戊基吡咯烷酮N-(4-methoxyphenyl)-4-penthylpyrrolidin-2-one
MS(m/z，相對(duì)強(qiáng)度)261(M+，100)，262(18)，263(2).
實(shí)施例3產(chǎn)物中酰胺的還原(應(yīng)用實(shí)例) 在氬氣保護(hù)下，向干燥體系中加P11(0.5mmol，182.0mg)和四氫呋喃5mL。將體系置于冰水浴中冷卻到0℃后，向體系中緩慢分批加入LiAlH4(2.5mmol，101.3mg)，攪拌30分鐘，撤去冰水浴，自然恢復(fù)室溫，攪拌。反應(yīng)完畢后(TLC跟蹤反應(yīng))，將體系冷卻至0℃后，緩慢滴加蒸餾水0.18mL，攪拌30分鐘后，過濾。用乙酸乙酯洗滌固體，合并有機(jī)相，干燥后柱層析。石油醚/乙酸乙酯＝3/1，3‰三乙胺)，得相應(yīng)還原產(chǎn)物，產(chǎn)率86％。
White solid.99.7％ee，[手性柱OD-H(15cm)，己烷/異丙醇＝98/2，0.7ml·min-1，λ＝230nm，t(最大保留時(shí)間)＝15.71分鐘，t(最小保留時(shí)間)＝13.29分鐘]；[α]D20＝-18.4(c 0.82，CHCl3).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.68-1.94(m，5H)，2.13-2.20(m，1H)，2.37(s，3H)，2.76-2.83(m，2H)，2.97(d，1H，J＝9.3Hz)，3.21-3.29(m，1H)，3.35-3.44(m，2H)，3.76(s，3H)，6.52(d，2H，J＝9.0Hz)，6.85(d，2H，J＝9.6Hz)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ20.8，30.2，34.8，38.3，47.3，53.4，54.4，55.9，69.6，112.3，114.9，142.9，150.8；IR(壓片)νmax(cm-1)＝2979，2951，2828，2781，1516，1241，1042，814；MS(電子轟擊，m/z，相對(duì)強(qiáng)度)246(M+，42)，150(100).HRMS(電子轟擊)C15H22NO(M+)計(jì)算值246.1732實(shí)測(cè)值246.1736；m.p.46-48℃.
權(quán)利要求
1.一種合成3-位取代內(nèi)酰胺類化合物的方法，其特征是在有機(jī)溶劑的存在下和0℃～120℃下，以醛基取代小環(huán)胺類化合物為原料，以氮雜環(huán)卡賓前體鹽或氮雜環(huán)卡賓與堿作用生成的氮雜環(huán)卡賓作為催化劑，反應(yīng)2-36小時(shí)制得3-位取代的內(nèi)酰胺化合物；所述的醛基取代小環(huán)胺類化合物、氮雜環(huán)卡賓前體鹽或氮雜環(huán)卡賓、堿的摩爾比為1∶0.01-0.2∶0-0.2；所述的醛基取代小環(huán)胺類化合物胺結(jié)構(gòu)式為 所述的氮雜環(huán)卡賓的前體鹽具有如下結(jié)構(gòu)式 所述的氮雜環(huán)卡賓具有如下結(jié)構(gòu)式 所述的堿是三乙胺、1，8-二氮雜二環(huán)[5，4，0]十一碳-7-烯、1，5-二氮雜二環(huán)[4，3，0]壬-5-烯、碳酸銫、磷酸鉀、二(三甲基硅基)氨基鈉、二(三甲基硅基)氨基鋰、二(三甲基硅基)氨基鉀、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉或者二異丙基乙基胺；其中R1，R2任意選自H，C1-C16的烷基、C3-C16的環(huán)烷基、氨基或取代的胺基、烷氧基或者鹵素原子；R1，R2可以單獨(dú)成鍵或者相互成鍵；R3任意選自?；?、C5～C10的含N、O或S的雜環(huán)基或者雜芳基、取代的芳基或者C1-C16的烷基；X為羰基或者 n＝0，1，2；R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16或R17為H、C1-C16的烷基、C5～C10的含N、O或S的雜環(huán)基、芳基或取代芳基；各取代基可單獨(dú)成鍵或者相互成鍵形成C5-C7的環(huán)烷基、芳基、取代芳基、含N、O、S的雜芳基或雜環(huán)烷基；所述取代的芳基上的取代基為烷基、烷氧基碳數(shù)為1～18；取代的胺基上的取代基為C1-C16的烷基、芳基、取代芳基或者C5～C10的含N、O或S的雜環(huán)芳基或者雜環(huán)烷基；A1、A2、A3或、A4任意為Cl-、Br-、BF4-或ClO4-；所述的烷基、烴氧基或?；奶紨?shù)為1～18；所述的芳基是苯基、C5～C10的含N、O或S的雜環(huán)基或C5～C10的含N、O和S的雜芳基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成3-位取代內(nèi)酰胺類化合物的方法，其特征是所述的醛基取代小環(huán)胺類化合物、氮雜環(huán)卡賓前體鹽、堿的摩爾比為1∶0.01-0.2∶0.01-0.2。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成3-位取代內(nèi)酰胺類化合物的方法，其特征是所述的醛基取代小環(huán)胺類化合物、氮雜環(huán)卡賓、堿的摩爾比為1∶0.01-0.2∶0。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成3-位取代內(nèi)酰胺化合物的方法，其特征是所述產(chǎn)物為光學(xué)純，其結(jié)構(gòu)為 其中*為手性碳原子，R1、R2、R3和X如權(quán)利要求1所述。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成3-位取代內(nèi)酰胺化合物的方法，其特征是所述產(chǎn)物為消旋體，其結(jié)構(gòu)為 其中R1、R2、R3和X如權(quán)利要求1所述。
6.如權(quán)利要求1所述的合成3-位取代內(nèi)酰胺化合物的方法，其特征是所述有機(jī)溶劑是苯、四氯化碳、石油醚、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二甲苯、環(huán)己烷、正己烷、正庚烷、二氧六環(huán)或乙腈。
7.如權(quán)利要求1所述的合成3-位取代內(nèi)酰胺化合物的方法，其特征是所得產(chǎn)物經(jīng)過重結(jié)晶，薄層層析或柱層析減壓蒸餾加以分離。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種合成3－取代內(nèi)酰胺化合物的方法，是一種有效的以氮雜環(huán)卡賓作為催化劑，由醛基取代的小環(huán)胺類化合物高效率的合成3－取代內(nèi)酰胺化合物的方法。與現(xiàn)有方法相比，該方法可適底物范圍廣，催化劑方便易得，反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)便，而且反應(yīng)效率高。另外，當(dāng)?shù)孜镏写嬖谑中约咎贾行臅r(shí)，該反應(yīng)可以將其手性傳遞到產(chǎn)物中，可用來合成高對(duì)應(yīng)選擇性的含季碳中心的內(nèi)酰胺類化合物。而且該方法無需加入任何金屬鹽類化合物，從而有利于藥物的生產(chǎn)和處理。
文檔編號(hào)C07D409/04GK101066945SQ20071004124
公開日2007年11月7日 申請(qǐng)日期2007年5月25日 優(yōu)先權(quán)日2007年5月25日
發(fā)明者游書力, 李公強(qiáng) 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所