專利名稱：β-內(nèi)酰胺的合成的制作方法
(3-內(nèi)酰胺的合成技術(shù)背景本發(fā)明總的來說涉及一種用于制備p-內(nèi)酰胺的改進的合成方法。P-內(nèi)酰胺在各種應(yīng)用中具有實用性。它們具有生物活性并因此被用于 某些應(yīng)用。它們也用作各種其它的生物活性化合物的合成中間體。在Chem. Rev. 1989， 89， 1447-1465中，Hart等人描述了利用烯醇化物-亞胺縮合反應(yīng)制備j3-內(nèi)酰胺。這些路線包括利用烯醇化鋅和Reformatsky 試劑以及金屬和烯醇化硼與不飽合含氮化合物的反應(yīng)。尤其是，Hart等人 公幵了 N(三甲基甲硅烷基)亞胺與丁酸乙酯的烯醇化鋰反應(yīng)以制備N-未取 代的-3-乙基-4-丙基-氮雜環(huán)丁烷-2-酮。通常由于中間體的分解，反應(yīng)需要 -78"€的溫度條件。在U.S.專利No. 5，723，634中，Holton等人描述了 一種用于制備N-未取 代和N-取代的-3-羥基p-內(nèi)酰胺的合成途徑。烯醇化鋰(從三乙基曱硅烷氧 基醋酸乙酯和二異丙基氨基化鋰制備)與亞胺(從芳醛和六甲基二硅氮化鋰 制備)環(huán)化縮合制備3-三乙基甲硅烷氧基-4-芳基氮雜環(huán)丁烷-2-酮。產(chǎn)生的 芳基氮雜環(huán)丁烷-2-酮通過在堿存在下用苯曱酰氯處理可以轉(zhuǎn)化成N-苯曱 酰基卩-內(nèi)酰胺。概述本發(fā)明的各方面在于一種用于制備P-內(nèi)酰胺的方法，其具有更少的步 驟并且可以在比常規(guī)方法更高的溫度下進行。一個方面是一種用于制備對應(yīng)于通式1的J3-內(nèi)酰胺的方法。該方法包 括在烷氧化物或硅氧化物(siloxide)存在下用對應(yīng)于通式3的乙烯酮(硫代) 縮醛處理對應(yīng)于通式2的亞胺，<formula>formula see original document page 7</formula> 其中Xla是甲硅烷基保護基，金屬，或包括銨基； Xlb是巰基或羥基保護基；X2a是氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，雜環(huán)，-OX6， -SX7或-NX8X9;X2b是氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，雜環(huán)，-OX6或-SX7;X3是烷基，鏈烯基，炔基，芳基或雜環(huán)；X6是烷基，鏈烯基，炔基，芳基，雜環(huán)，或羥基保護基；X7是烷基，鏈烯基，炔基，芳基，雜環(huán)，或巰基保護基；X8是氫，烴基，取代的烴基，或雜環(huán)；X9是氫，氨基保護基，烴基，取代的烴基或雜環(huán)；Rib是氧或硫；和R51、 Rs2和Rs3獨立地是烷基，芳基，或芳烷基；然而，條件是當Xia是金屬和R,b是氧時，X化是曱硅烷基保護基。其它目的和特征將由以下內(nèi)容部分顯而易見和突出。詳細描述根據(jù)本發(fā)明的方法，N-未取代的-3,4-取代的p-內(nèi)酰胺可以在溫度大于-78°。下以"一鍋法"合成制備。 一般來說，用于常規(guī)合成N-未取代的-3，4-取代的p-內(nèi)酰胺的烯醇化鋰中間體在-78。C以上的溫度與亞胺反應(yīng)之前分 解。但是，本發(fā)明方法使用的乙烯酮(硫代)縮醛中間體在使用水水浴或其 它的水和溶劑混合物方便獲得的溫度下不分解，這提供接近0。C的反應(yīng)溫 度。有利地，該方法不需要分離中間體，提高了總收率和效率，同時減少 了使用的反應(yīng)物、反應(yīng)時間和復雜性?？偟膩碚f，亞胺在烷氧化物或硅氧化物存在下與乙烯酮(硫代)縮醛環(huán) 化縮合，形成p-內(nèi)酰胺產(chǎn)物。此環(huán)化縮合反應(yīng)的優(yōu)選實施方案示例性說明 于反應(yīng)方案1中，其中亞胺2在烷氧化物或硅氧化物存在下與乙烯酮(硫代) 縮醛3環(huán)化縮合，產(chǎn)生(3-內(nèi)酰胺l。<formula>formula see original document page 8</formula>反應(yīng)方案1其中X^， Xlb， X2a, X2b, X3， Rlb, R51, Rs2和Rs3如前面所定義， —OR是烷氧化物或硅氧化物離子。乙烯酮(硫代)縮醛是市購可得的或可以 由羧酸原位制備的，亞胺可以由市購可得的酪和二硅氮化物(disilazide)原 位制備。P-內(nèi)酰胺本發(fā)明的一個方面是對應(yīng)于通式1的p-內(nèi)酰胺的制備。對應(yīng)于通式1 的內(nèi)酰胺本身可以被N-?；騈-甲硅烷基化以生產(chǎn)對應(yīng)于通式1A的p-內(nèi)酰胺<formula>formula see original document page 9</formula>其中X2a， X2b， X3和X8如前面關(guān)于通式1所定義； Xs是-COXk)， -COOX1()ilCONX8X1()，或81議5111521153; Xw是烴基，取代的烴基，或雜環(huán)；和 Rsi， R52和R53獨立地是烷基，芳基或芳烷基。在一個實施方案中，X^是-OX6， X6是羥基保護基。例如，X^可以是 -OX6， X6是-SiR2!R22R23，和R21， Rn和R23獨立地是烷基，芳基或芳烷 基。在一個優(yōu)選實施方案中，X2aA-OX6， X6是-SiR2,R22R23,和R21 ， R22和R23獨立地是曱基，乙基，丙基，苯基或芐基。類似地，盡管X2b可以是氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，雜環(huán)，-OX6， 或-SR7，在一個實施方案中，X2b優(yōu)選是氫或烷基。更優(yōu)選，X化是氬。在一個實施方案中，X3是烷基，鏈烯基，芳基或雜環(huán)。在另外的實施 方案中，X3是烷基，鏈烯基，苯基，芳基或雜環(huán)。例如，X3可以是環(huán)烷基 如異丙基，鏈烯基如異丁烯基，或雜環(huán)如呋喃基或噻吩基。在一個優(yōu)選的 實施方案中，X3是苯基，呋喃基，或噻吩基。在一個優(yōu)選的實施方案中，X5是-COXw和X1()是烷基、鏈烯基或芳基； 例如，Xs可以是-COXk)和X^是苯基。在一種備選的方案實施方案中， X5是-COOX!o和Xu)是烷基；例如，Xs可以是-COOXw和Xi()是正丙基， 異丙基，正丁基，異丁基，或叔丁基。在一個優(yōu)選的實施方案中，Xs是 -COOXw和X!q是叔丁基?；蛘撸琗s是-SiR^R52R53， R51、 1152和1^3優(yōu)選 獨立地是烷基；更優(yōu)選，R51、 R52和R53獨立地是甲基、乙基、丙基或丁 基；再更優(yōu)選，R51、 Rs2和Rs3是曱基。結(jié)合來說，優(yōu)選的實施方案是對應(yīng)于通式1和1A的p-內(nèi)酰胺，其中X^是-OX6，其中X6是羥基保護基，X化是氫，X3是烷基、芳基或雜環(huán)， 并優(yōu)選是環(huán)烷基，更優(yōu)選是苯基、呋喃基或噻吩基；Xs是氫、烷基羰基、 鏈烯基羰基、芳?；蛲檠趸驶?，優(yōu)選是苯甲?；?、烷氧基羰基，更優(yōu) 選是苯曱?；?、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基、異丁氧基羰基或叔丁氧基 羰基。在某些實施方案中，X2b是氫，X3是苯基，X2a是-OX6，其中X6是-SiR21R22R23，其中R21、 Rn和R23獨立地是烷基，優(yōu)選，R21、議22和R23 獨立地是曱基、乙基或丙基。亞胺如反應(yīng)方案1所描述，對應(yīng)于通式1的p-內(nèi)酰胺可以由對應(yīng)于通式2 的亞胺制備<formula>formula see original document page 10</formula>其中R51， Rs2和Rs3獨立地是烷基，芳基或芳烷基；和 X3如上通式1所定義。在某些實施方案中，R51、 Rs2和Rs3獨立地是烷基或芳基。例如，R51、 Rs2和Rs3可以獨立地是曱基，乙基，丙基，丁基，苯基或芐基；優(yōu)選RwR52和RS3獨立地是曱基、乙基或丙基。對于X3優(yōu)選的取代基團在以上關(guān)于通式1和1A中進行了描述。結(jié)合來說，優(yōu)選的取代基團R51、 1152和1153獨立地是烷基或芳基。優(yōu) 選地，R51、 Rh和Rs3獨立地是甲基，乙基，丙基，丁基，苯基或千基，更優(yōu)選，R51、 Rs2和Rs3是甲基，乙基或丙基。在這些實施方案中，X3是烷基，芳基或雜環(huán)，優(yōu)選是環(huán)烷基，更優(yōu)選是苯基，呋喃基，或噻吩基。 一般來說，如上所述的通式2的亞胺可以由醛和二硅氮化物試劑制備。該醛具有通式X3C(0)H，其中X3是如上通式1所定義，該二硅氮化物具 有通式MN(Si(R^R52Rs3))2，其中M是正離子。例如，M是金屬或包括銨。 尤其是，該金屬可以是第IA, IIA，過渡(包括鑭系和錒系)，IIB， IIIA， IVA， VA，或VIA族金屬(GAS版本)。包括取代基的銨優(yōu)選是四烷基銨， 該四烷基銨取代基的烷基組分優(yōu)選是CVdo烷基，如甲基、乙基、丙基或 丁基。R51、 Rw和&3如上關(guān)于通式2所定義。典型地，二硅氮化物試劑 的富電子氮原子攻擊醛的羰基碳形成亞胺。此制備反應(yīng)通過各種醛取代基 以及各種與氮連接的甲硅烷基進行。在一個優(yōu)選的實施方案中，二硅氮化 物試劑是六甲基二硅氮化鋰(LHMDS)或六甲基二硅氮化鈉(NaHMDS)。乙烯酮(硫代)縮醛和烯醇化物例如反應(yīng)方案1所描述，對應(yīng)于通式2的亞胺與對應(yīng)于通式3的乙烯 酮(硫代)縮醛反應(yīng)，生成對應(yīng)于通式1的p-內(nèi)酰胺，對應(yīng)于通式3乙烯酮(硫 代)縮醛或烯醇化物具有以下結(jié)構(gòu)<formula>formula see original document page 11</formula>其中，Rb，X,a，X,b，X2a和X2b如前述定義。當R^是氧時，通式3對應(yīng)于乙烯酮縮醛或烯醇化物。當R!b是硫時， 通式3對應(yīng)于乙晞酮硫縮醛或烯醇化物。 一般說來，優(yōu)選R化是氧而且乙 烯酮縮醛對應(yīng)于通式3&:其中X,b是羥基保護基。在其它實施方案中，可以使用烯醇化物(X，b是金屬或包括銨)。在一個實施方案中，Xh是具有通式-SiRnRuRu的甲硅烷基羥基保護 基，其中Ru， R^和Ru獨立地是烷基或芳基。在該實施方案中，Ru， Ru和Ri3優(yōu)選是甲基，乙基，丙基，丁基，苯基或千基。更優(yōu)選，在該實 施方案中，R , Ru和Ri3是甲基，乙基或丙基。在一個特別的實施方案 中，X^是三甲基甲硅烷基。盡管Xh可以是氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，雜環(huán)，-OX6， -SX7或-NXsX9， X2b可以是氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，雜環(huán)，-OX6，或-SX7， 一般優(yōu)選X2a和X2b中的一個(并且僅僅一個)是氫。另外， 一般優(yōu)選X2a和X2b中的一個是-OX6且x6是羥基保護基。在一個優(yōu)選的實施方案中，因此，乙烯酮(硫代)縮醛或烯醇化物3是對應(yīng)于通式3A的乙烯酮縮醛。QX1a其中X"是甲硅烷基羥基保護基和X"和X6是羥基保護基。在一個優(yōu) 選的實施方案中，Xla是-SiRuRuRu， Xlb是-SiRwR^RM和X6是 -SiR21R22R23，其中Ru, R12， R13, R14， R15， R16， R21， R22和R23獨立 地是烷基。例如，R，，R12， R13， R14, R15， R16， R21，議22和1^23可以獨 立地是甲基，乙基或丙基。在一個優(yōu)選的實施方案中，乙烯酮(硫代)縮趁3 對應(yīng)于通式3A, X!a是三甲基甲硅烷基，Xlb是-SiRwR^R,6， X6是 -SiR21R22R23,和R"， R15， R16， R21， R22和R23獨立地是烷基。在一個實施方案中，X^是-OX6，其中X6和X^結(jié)合形成具有通式 -Si(R2,R22)OSi(RuR，2)的橋接甲硅烷基保護基，其中Rn， R12， R21和R22 獨立地是烷基或芳基。這由通式33進行說明<formula>formula see original document page 13</formula>
其中Rlb， Xlb， X2b如前述定義。如所指出，Rib可以是氧或硫，X化可以是巰基或羥基保護基。然而， 在一個優(yōu)選的實施方案中，R!b是氧，其中X化是羥基保護基，更優(yōu)選是曱 硅烷基羥基保護基，更優(yōu)選是三甲基曱硅烷基或三乙基曱硅烷基。在另一 個實施方案中，R ， R12， R^和R22獨立地是烷基，優(yōu)選獨立地是曱基， 乙基，或丙基。一般，通式3和3A的乙烯酮縮醛可以如反應(yīng)方案2描述由羧酸制備。 如所說明的那樣，反應(yīng)方案2和3描述了乙烯酮縮醛的制備，但是也可以 用硫取代氧制備乙烯酮硫縮醛。例如，首先，用羥基保護基保護羧酸形成 被保護的酯。其次，將該被保護的酯用二硅氮化物試劑(例如鋰或鈉)和甲 硅烷基保護基進行處理形成乙烯酮縮醛。保護<formula>formula see original document page 13</formula>
方案2在一個實施方案中，優(yōu)選X2a是-OX6，其中X6是-Si(CH3)3和X2b是氫。 在這種情況下，將羧酸用三曱基氯化曱硅烷進行處理以制備三甲基甲硅烷 基酯(例如，Xlb是-Si(CBb)3)。然后該三曱基曱硅烷基酯可與LHMDS或 NaHMDS接觸，并優(yōu)選三甲基氯化甲硅烷(或其它羥基保護基)，以制備通 式3的乙烯酮縮醛，其中Ru， Ru和R!3是甲基。在一個示例性實施方案中，通式3的乙烯酮縮醛是三(三曱基曱硅烷氧基)乙烯，它可以由乙醇酸 和三甲基氯化甲硅烷制備，或自Aldrich商購.在其它實施方案中，可以使用除了乙烯酮(硫代)縮醛之外的烯醇化物。 例如，具有相應(yīng)的通式4結(jié)構(gòu)的烯醇化物其中M是金屬或包括銨；Rlb， X化，X2a和X2b如上關(guān)于通式3所定義。 示例性的金屬和含銨離子是如上關(guān)于二硅氮化物試劑所述。在一個優(yōu)選的 實施方案中，金屬是鋰離子。亞胺和乙烯酮(硫代)縮醛反應(yīng)制備p -內(nèi)酰胺對于本發(fā)明的方法，產(chǎn)物(例如p-內(nèi)酰胺)和反應(yīng)物(例如亞胺和乙烯酮 (硫代)縮醛或烯醇化物)的結(jié)構(gòu)如上所述。該方法通過在烷氧化物或硅氧化 物存在下用乙烯酮(硫代)縮醛或烯醇化物處理亞胺生產(chǎn)所需的p-內(nèi)酰胺產(chǎn) 物。烷氧化物或硅氧化物可以原位生成或可以被引入反應(yīng)混合物。不受理 論束縛，假設(shè)烷氧化物或硅氧化物與乙烯酮(硫代)縮醛相互作用形成有利 于P-內(nèi)酰胺形成的反應(yīng)性中間體。通常，烷氧化物或硅氧化物與正離子締合，烷氧化物具有通式-ORa,其中Ra是烴基，取代的烴基，或雜環(huán)，硅氧化物具有通式-OSiRs,R52R53，其中Rsi， R52，和R53如上關(guān)于通式2所定 義。示例性的正離子(M+)是如上所述關(guān)于二硅氮化物試劑的金屬和含銨離 子。在各種優(yōu)選實施方案中，烷氧化物或硅氧化物在原位生成。 一種原位 生成烷氧化物或硅氧化物的方法是用二硅氮化物(MN(SiRMRs2Rs3)2)處理 醛(X3C(0)H)。這些物質(zhì)在亞胺反應(yīng)物的討論中更詳細地進行了描述。在 許多這些實施方案中，烷氧化物或硅氧化物是-OSiR^Rs2R53，特別是 OTMS。另外，該方法可以在一個容器里發(fā)生，無需分離中間體。然而，才艮據(jù) 起始原料和P-內(nèi)酰胺產(chǎn)物，反應(yīng)物的加入順序可以變化。例如，當羧酸用作乙烯酮縮醛的起始原料時，乙烯酮縮醛的產(chǎn)生根據(jù)上述反應(yīng)方案2發(fā)生。 在0~5°C， Z-和E-烯醇化鋰中間體的分解比它們與亞胺反應(yīng)形成|5-內(nèi)酰 胺更快。做為烯醇化鋰與亞胺反應(yīng)的替代，烯醇化鋰可以另外與曱硅烷基 氯化物反應(yīng)產(chǎn)生乙烯酮縮醛。在這種情況下，乙烯酮縮醛是原位產(chǎn)生或是 商購可得并與醛(例如X;5C(O)H))和二硅氮化物(例如MN(SiR51R52R53)2如 LHMDS或NaHMDS)的亞胺產(chǎn)物進行環(huán)化縮合而以高產(chǎn)率制備順式-和反 式-P-內(nèi)酰胺(參見反應(yīng)方案3)。 <formula>formula see original document page 15</formula>方案3在反應(yīng)方案3的一個示例性實施方案中，R 、 R!2和Ru是甲基，Xlb是羥基保護基，X^是-OX6， X化是氫，X3是苯基、呋喃基或噻吩基，X6是羥基保護基。在反應(yīng)方案3更優(yōu)選的實施方案中，R 、 R,2和Ru是甲基，X化是Si(CBb)3， X2a是-OX6， X2b是氫，X3是苯基、呋喃基或噻吩基，X6是畫Si(CH如做為方案3中反應(yīng)途徑的替代方案，當所需的乙烯酮縮醛商購可得時， 采用下列反應(yīng)方案4來制備所需的p-內(nèi)酰胺。典型地，將醛(例如X3C(0)H) 用強堿(例如MN(SiR51R52R53)J。 LHMDS或NaHMDS)處理以制備亞胺， 該亞胺原位與乙烯酮縮醛接觸以制備所需的p-內(nèi)酰胺。在方案4的一個實 施方案中，優(yōu)選，RS1、 Rs2和Rs3是甲基。<formula>formula see original document page 16</formula>方案4<formula>formula see original document page 16</formula>順式-P-內(nèi)酰胺 反式-P-內(nèi)酰胺又一個備選方案如方案5所描述，烯醇化物與亞胺反應(yīng)形成p-內(nèi)酰胺。 在該反應(yīng)途徑中，被保護的酯與二硅氮化物在0 5。C、極性非質(zhì)子溶劑中 反應(yīng)形成Z-和E-烯醇化物。然后將該該烯醇化物溶液冷卻到-25。C至-3(TC, 使過量的烯醇化物與酪和二硅氮化物的反應(yīng)產(chǎn)物的溶液接觸。將反應(yīng)混合 物的溫度在低于約-25。C下保持約1~2小時，然后將該反應(yīng)混合物加溫到 約-5。C至(TC。<formula>formula see original document page 16</formula>優(yōu)選地，用于轉(zhuǎn)變的溶劑是極性非質(zhì)子溶劑。迄今為止，我們的經(jīng)驗 建議非極性氯化溶劑如二氯曱烷和氯仿傾向于導致低的轉(zhuǎn)化速率。示例性 極性非質(zhì)子溶劑是四氫呋喃(THF)、 二乙醚、1,2-二曱氧基乙烷(DME)、 二曱基曱酰胺(DMF)等。在一些不同實施方案中，極性非質(zhì)子溶劑是DME。 一般說來，不論反應(yīng)途徑遵循反應(yīng)方案3、 4或5， 一旦在亞胺和乙烯 酮縮醛之間或在亞胺和烯醇化物之間的反應(yīng)完成，就可以猝滅反應(yīng)。例如， 猝滅可以通過加入摔滅試劑完成。根據(jù)猝滅試劑的選擇，C3曱硅烷基保護 的羥基將保持被保護或者將在猝滅過程中去保護。例如，當反應(yīng)通過用水 醋酸中和而猝滅時，有必要在另外的步驟中將C3羥基去保護，例如，通 過在催化量碳酸鈉存在下甲醇分解進行。相反，當反應(yīng)通過添加飽和碳酸 氫鈉醉滅時，該C3幾基在猝滅反應(yīng)過程中被去保護。一旦反應(yīng)猝滅，通過加入有機溶劑分離所需的p-內(nèi)酰胺產(chǎn)物，接著將 含有所需產(chǎn)物的有機層從水層中分離出來。隨后，可將有機層用水和鹽水 洗滌。最后，可以將有機層干燥、過濾和濃縮。有機層可以使用化學品干燥 劑如硫酸鈉、分子篩或其它類似物質(zhì)進行千燥。典型地，有機層通過二氧 化硅濾墊進行過濾，然而，也可以使用C鹽或其它類似物質(zhì)。通常，有機 層通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，但是也可以使用去除溶劑的類似方法如高真空下攪 拌等。一旦生成所需的通式1的N-未取代的p -內(nèi)酰胺，它們就可以通過與 合適的試劑接觸轉(zhuǎn)化成通式1A的N-取代的P-內(nèi)酰胺。例如，通式1的p-內(nèi)酰胺的-NH結(jié)構(gòu)部分可以與氨基保護基反應(yīng)形成酰胺基結(jié)構(gòu)部分，氨基 曱酸酯結(jié)構(gòu)部分，硫代氨基甲酸酯結(jié)構(gòu)部分，脲結(jié)構(gòu)部分等。另外，由保 護反應(yīng)產(chǎn)生的結(jié)構(gòu)部分可以引入最終產(chǎn)物。用于該轉(zhuǎn)變的示例性試劑是重 碳酸鹽(例如二碳酸二叔丁基酯)，閨代甲酸酯(例如氯甲酸曱酯，氯甲酸乙 酯，氯曱酸丙酯，氯甲酸異丙酯，氯甲酸丁酯，氯曱酸異丁酯，氯甲酸戊 酯)，?；|(乙酰氯，乙酰氯，丙酰氯，丁酰氯，丙酰氯)等。另外，當被保護的羥基存在于C3位置(例如R2)時，可以將該羥基去 保護以形成無保護的幾基，并可以發(fā)生活性C3羥基的另外的衍生化。在 一個實施方案中，羥基的曱醇分解在催化量碳酸鈉的存在下實現(xiàn)。 一般， 去除曱硅烷基保護基的方法是公知的。 一旦保護基被去除，例如，無保護的羥基可以^皮酯化、烷基化、芳基化以生產(chǎn)各種P-內(nèi)酰胺衍生物。 P-內(nèi)酰胺的用途一般，P-內(nèi)酰胺是生物學活性的并可能用作制備生物學活性化合物的 合成中間體。例如，抗生素如青霉素，頭孢菌素，青霉烯類，三環(huán)P內(nèi)酰胺類(trinems)和它們的衍生物含有p-內(nèi)酰胺環(huán)結(jié)構(gòu)。另外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)卩-內(nèi)酰胺除了具有抗生素功效外，還具有生物學特性。p-內(nèi)酰胺可以用作絲 氨酸蛋白酶類的抑制劑，如人白血球彈性蛋白酶(HLE)或凝血酶，酰基輔 酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制劑和人類細胞巨化病毒抑制劑。另外，p-內(nèi)酰胺被用作合成中間體和用于制備芳族P-氨基酸及其衍生 物，肽，多胺，多氨基醇，氨基糖和多氨基醚。通常，利用四元P-內(nèi)酰胺 環(huán)的環(huán)張力由開環(huán)制備各種手性增強的化合物。在另一個實施例中，卩-內(nèi) 酰胺被用來制備紫杉醇和其它紫杉烷衍生物，其通過使?jié){果赤霉素 (baccatin)ni或10-脫乙?；鶟{果赤霉素III或一種它們的衍生物與順式卩-內(nèi)酰胺接觸而制備。通常在轉(zhuǎn)變過程中，在C-13位置的烷氧化物結(jié)構(gòu)部分 在環(huán)碳酰碳處進攻順式-卩-內(nèi)酰胺，這引起P-內(nèi)酰胺環(huán)打開生成C-13側(cè)鏈 (例如異絲氨酸酯)。定義在這里單獨使用或作為另 一個基團的一部分使用的術(shù)語"酰基，，表示從 有機羧酸的基團COOH去除羥基形成的結(jié)構(gòu)部分，例如RC(O)-，其中R 是Ri，I^O-，RJR2N-或R4-,I^是烴基，雜取代的烴基，或雜環(huán)，和W是 氫，烴基或取代的烴基。在這里單獨使用或作為另 一個基團的一部分使用的術(shù)語"酰氧基"表示 如上所述的?；ㄟ^氧鏈接(-O-)鍵合，例如RC(O)O-,其中R如關(guān)于術(shù) 語"?；?的定義。除非另有說明，在這里描述的烷基優(yōu)選是主鏈含有1 ~8個碳原子和至 多20個碳原子的低級烷基。它們可以是取代的或未取代的和直鏈或支鏈的或環(huán)狀的，包括曱基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基等。除非另有說明，這里描述的手性烷基源自于手性醇或手性巧惡唑烷酮。示例性的手性烷基源自于以下化合物的一種旋光異構(gòu)體薄荷醇，新薄荷 醇，冰片，異松莰烯醇(isopinocampheneol)，反式-2-苯基-l-環(huán)己醇，10-二環(huán)己基氨磺酰-D-異水片，8-苯基薄荷醇，辛可寧，辛可尼丁，奎寧，奎 尼丁 ， N-甲基麻黃堿和 4-異丙基噁唑烷-2-酮 (4-isopropyloxazolylidin-2-one)。除非另有說明，在這里描述的鏈烯基優(yōu)選是主鏈含有2 ~ 8個碳原子和 至多20個碳原子的低級鏈烯基。它們可以是取代的或未取代的和直鏈或支 鏈或環(huán)狀的，包括乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基等。除非另有說明，在這里描述的炔基基團優(yōu)選是主鏈含有2 ~ 8個碳原子 和至多20個碳原子的低級炔基。它們可以是取代的或未取代的和直鏈或支 鏈的，包括乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基，己炔基等。在這里描述的"氨基保護基"是阻止在被保護的氨基處的反應(yīng)同時在充分。例如，氨基保護基可以是千氧羰基(Cbz)，叔丁氧基羰基(t-Boc)，烯丙 基氧基羰基等。氨基的各種保護基及其合成可見"Protective Groups in Organic Synthesis，，(有機合成中的保護基)，T.W. Greene和P.G.M. Wuts， John Wiley & Sons, 1999。在這里單獨使用或作為另 一基團的一部分使用的術(shù)語"芳族"表示任選 取代的碳環(huán)-或雜環(huán)芳族基團。這些芳族基團優(yōu)選是環(huán)部分含有6 ~ 14個原 子的單環(huán)、二環(huán)、或三環(huán)基團。術(shù)語"芳族，，包含以下限定的"芳基"和"雜芳基"基團。在這里單獨使用或作為另 一基團的一部分使用的術(shù)語"芳基"或"Ar" 表示任選取代的碳環(huán)芳族基團，優(yōu)選環(huán)部分含有6 ~ 12個碳的單環(huán)或二環(huán) 基團，如苯基，聯(lián)苯基，萘基，取代的苯基，取代的聯(lián)苯基或取代的萘基。 苯基和取代的苯基是更優(yōu)選的芳基。在這里使用的術(shù)語"芳烷基"表示任選用芳基取代的取代烷基。示例性的芳烷基是取代的或未取代的芐基，乙基苯基，丙基苯基等。術(shù)語"羧酸，，指的是RC(O)OH化合物，其中R可以是氫，或取代的或 未取代的烷基，鏈烯基，炔基，芳基，取代的芳基。 術(shù)語"雜原子"應(yīng)該是指除了碳和氫之外的原子。在這里單獨使用或作為另 一基團的一部分使用的術(shù)語"雜環(huán)"或"雜環(huán) 的"表示在至少一個環(huán)上具有至少一個雜原子的任選取代的、完全飽和或不 飽合的、單環(huán)或二環(huán)的、芳族或非芳族的基團，并優(yōu)選每一環(huán)內(nèi)有5或6 個原子。雜環(huán)基團優(yōu)選在環(huán)內(nèi)具有1或2個氧原子和/或1~4個氮原子， 并通過碳或雜原子與分子的其余部分鍵接。示例性的雜環(huán)基團包括如下所 述的雜芳族基團。示例性的取代基包括下列基團中的一個或多個烴基、 取代的烴基、羥基、被保護的羥基、?；ⅤＱ趸?、烷氧基、鏈烯氧基、 炔氧基、芳氧基、鹵素、酰胺基、氨基、氰基、縮酮、縮醛、酯和醚。在這里單獨使用或作為另 一基團的一部分使用的術(shù)語"雜芳基"表示在 至少 一個環(huán)內(nèi)具有至少 一個雜原子的任選取代的芳族基團，并優(yōu)選每一環(huán) 內(nèi)具有5或6個原子。雜芳基優(yōu)選在環(huán)內(nèi)具有1或2個氧原子和/或1~4 個氮原子和/或l或2個硫原子，并通過碳原子與分子的其余部分鍵接。示 例性的雜芳基包括呋喃基、噻吩基、吡咬基、噁唑基、異噁唑基、喁二唑 基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、吡。秦基、嘧啶基、，口達 嗪基、噻唑基、噻二唑基、聯(lián)苯基、萘基、吲哚基、異氮雜茚基、吲唑基、 喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并三唑基、咪唑并吡咬基、苯并噻唑 基、苯并噻二唑基、苯并^悉唑基、苯并W惡二唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃 基等。示例性的取代基包括下列基團中的一個或多個烴基、取代的烴基、 羥基、被保護的羥基、?；ⅤＱ趸?、烷氧基、鏈烯氧基、炔氧基、芳氧 基、卣素、酰胺基、氨基、氰基、縮酮、縮醛、酯和醚。在這里使用的術(shù)語"烴"和"烴基"描述僅由元素碳和氫組成的有機化合 物或基團。這些結(jié)構(gòu)部分包括烷基、鏈烯基、炔基和芳基結(jié)構(gòu)部分。這些 結(jié)構(gòu)部分還包括用其它脂肪族或環(huán)烴基團取代的烷基、鏈烯基、炔基和芳 基結(jié)構(gòu)部分，如烷芳基、烯芳基和炔芳基。除非另有說明，這些結(jié)構(gòu)部分優(yōu)選包含1 ~ 20個碳原子。在這里描述的"取代的烴基"結(jié)構(gòu)部分是被至少一個除了碳之外的原子 取代的烴基結(jié)構(gòu)部分，包括其中碳鏈原子被雜原子如氮、氧、硅、磷、硼、 硫或自素原子取代的結(jié)構(gòu)部分。這些取代基包括卣素，雜環(huán)，烷氧基， 鏈烯氧基，炔氧基，芳氧基，羥基，被保護的羥基，?；?，酰氧基，硝基, 氨基，酰胺基，硝基，氰基，縮酮，縮醛，酯和醚。在這里描述的"幾基保護基"是阻止在被保護的羥基處的反應(yīng)同時在充 分適度的條件下容易去除使得不干擾各種化合物的其它取代基的結(jié)構(gòu)部 分。例如，羥基保護基可以是醚類(例如烯丙基，三苯曱基(trityl或Tr)， 芐基，對曱氧基苯甲基(PMB)，對甲氧基苯基(PMP)),縮醛(例如曱氧基曱 基(MOM)， P-甲氧基乙氧基甲基(MEM)，四氬吡喃基(THP)，乙氧基乙基 (EE)，甲硫甲基(MTM)， 2-甲氧基-2-丙基(MOP), 2-三甲基甲硅烷基乙氧 基曱基(SEM))，酯類(例如苯甲酸酯(Bz),碳酸烯丙酯，2，2，2-三氯乙基碳 酸酯(Troc), 2-三曱基曱硅烷基乙基碳酸酯)，甲硅烷基醚(例如三甲基甲硅 烷基(TMS)，三乙基甲硅烷基(TES)，三異丙基曱硅烷基(TIPS)，三苯甲硅 烷基(TPS)，叔丁基二曱基曱硅烷基(TBDMS),叔丁基二苯基甲硅烷基 (TBDPS)等。羥基的各種保護基及其合成可見"Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene和P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, 1999。在這里描述的"巰基保護基"是阻止在被保護的巰基處的反應(yīng)同時在充 分適度的條件下容易去除使得不千擾各種化合物的其它取代基的結(jié)構(gòu)部 分。例如，巰基保護基可以是曱硅烷基酯，二硫化物等。巰基的各種保護 基及其合成可見"Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene和 P.G.M.Wuts， John Wiley & Sons, 1999。以下實施例用于示例性說明本發(fā)明。實施例實施例1:三曱基甲硅烷基2-(三甲基甲硅烷氧基)乙酸酯的制備<formula>formula see original document page 22</formula>三曱基甲硅烷基2-(三甲基甲硅烷氧基)乙酸酯從許多供應(yīng)商處可購 得。然而，它可以容易地由價廉的乙醇酸(S75/Kg,購自Aldrich)和三甲基 氯化甲硅烷(S80/Kg，購自Aldrich)在2當量吡咬存在下制備。典型地，將 乙醇酸(76.05g， 1 mol)溶于干燥吡啶(164 mL， 2mol)中，然后將混合物在 冰水浴中攪拌下冷卻至0 5。C。滴加純凈的三曱基氯化曱硅烷(108.64 g， 1 mol)以控制放熱至低于40°C。吡啶萄t氯化物作為自由流動的固體沉淀下 來。加入庚烷(500 mL)以輔助攪拌。加入第二批等量的純凈三曱基氯化甲 硅烷，并將該混合物在22 40。C的環(huán)境下攪拌30分鐘，直到反應(yīng)完全。 將該混合物進一步用庚烷(1L)稀釋，使鹽沉淀析出。將庚烷層通過中型多 孔串聯(lián)過濾器虹吸管到旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中，濃縮得到清澈油狀的三甲基曱硅烷 基2-(三甲基曱硅烷氧基)乙酸酯(215 g， 0.98 mol)。將其在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中 在70 ~ 75°C 、 6 ~ 8毫米汞柱的真空下蒸鎦。實施例1A<formula>formula see original document page 22</formula>當檢驗Hart等人報導的烯醇化鋰(通過用六甲基二硅氮化鋰處理三甲 基甲硅烷基-(三甲基甲硅烷氧基)乙酸酯制得)與三甲基甲硅烷基苯甲醛亞 胺(由醛(下面la-f)和六曱基二硅氮化鋰原位產(chǎn)生)的反應(yīng)時，在0~5"下發(fā) 生的該烯醇化物分解比其與亞胺的反應(yīng)更快。發(fā)現(xiàn)將烯醇化物的反應(yīng)溫度 降低至-25。C并使用過量(例如2當量)的烯醇化物該問題得以解決。因此，在0。C,將苯曱醛(5.3 g， 0，05 mol)加入到LHMDS在THF (150 mL 0.15 mol)中的1.0M溶液中，并將該在混合物攪拌30分鐘，然后冷卻 至-30至-25。C。 一旦反應(yīng)溫度達到-30。C，滴加入三曱基曱硅烷基2-(三甲 基曱硅烷氧基)乙酸酯(22.0 g, 0.1 mol， 2當量)在THF中的1M溶液中以 控制放熱，從而維持反應(yīng)溫度《25。C。將該混合物在此溫度下攪拌l小時， 然后加溫到-5至0。C。將該混合物在-5至0。C溫度下攪拌18小時。將該混 合物在飽和碳酸氫鈉溶液(IOO mL)中猝滅，并用1-丁醇(500 mL)萃取。將 l-丁醇在真空下蒸發(fā)，并將殘留物用甲醇(75 mL)和碳酸鈉(0.5 g， 0.005 mol) 在環(huán)境溫度下吸收大約1小時。然后將反應(yīng)混合物用乙酸(0.6 g， 0.010 mol)、 三乙胺(2g， 0.02mol)摔滅，并用100mL的乙酸乙酯稀釋。將混合物通過 硅膠(50g)濾墊過濾，將濾液在40。C下在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮，直到發(fā)生晶體 形成。將混合物在0。C冰浴中冷卻30分鐘，并經(jīng)由真空過濾收集晶體，用 冷乙酸乙酯洗滌，并干燥至恒重4.13 g(50。/。收率)；獲得白色粉末，mp: 140 ~ 145°C， ，H NMR (400 MHz， CDC13) 8 (ppm): 2.26 (d J=9.4 Hz， 1 H)， 4，96 (d， 4.96 Hz， 1 H)， 5.12 (m， 1 H)， 4,15 (bm， 1 H)， 7.41 (m， 5H)。實施例2: 3-羥基-4-取代的-氮雜環(huán)丁烷-2-酮的制備 將LHMDS在THF(IOO mL， 0.1 mol)中的1M溶液冷卻至0°C,滴 加入如實施例1制備的三曱基曱硅烷基2-(三曱基甲硅烷氧基)乙酸酯(22.0 g， 0.1 mol)在THF中的1M溶液中以控制放熱，將溫度維持在0 ~ 5°C 。 在0 15。C攪拌下歷經(jīng)14小時向該溶液中加入1當量的三甲基氯化甲硅 烷，隨后加入1當量的LHMDS和1當量的苯甲醛。觀察到3-三甲基曱硅 烷氧基p-內(nèi)酰胺產(chǎn)物(通過反應(yīng)混合物的HNMR)，定量收率為5:1的順式 反式比率。該方法描述在以下反應(yīng)方案6中。<formula>formula see original document page 24</formula>甲硅烷基醚的曱醇分解在環(huán)境溫度下通過催化量的碳酸鈉于15分鐘 內(nèi)容易地完成，濃縮時，所需產(chǎn)物順式羥基-4-取代的-p-內(nèi)酰胺以48%的 分離收率從乙酸乙酯中結(jié)晶。實施例3: 3-羥基-4-噻吩基-氮雜環(huán)丁烷-2-酮的制備 典型地，將六甲基二硅氮化鋰在THF中的1.0 M溶液(140 mL， 0.14 mol)在氮氣下用THF(140 mL)稀釋，并用冰水浴冷卻至0 ~ 5°C。歷經(jīng)20 分鐘滴加入三甲基曱硅烷基2-(三甲基甲硅烷氧基)乙酸酯(33.4 g, 0.14 mol)。向該烯醇化物溶液中加入三甲基氯化甲硅烷(17.7 mL, 0.14 mol)， 攪拌5分鐘后，歷經(jīng)10分鐘加入LHMDS在THF中的第二部分溶液(100 mL, 0.10 mol)。歷經(jīng)15 ~ 20分鐘向該溶液中滴加入2-噢吩甲酪(11.2 g， 0.1 mol)以控制放熱〈5。C。將該溶液在0 5。C攪拌14小時，對應(yīng)于亞胺完 全消失。反應(yīng)用水醋酸中和(6g， 0.10 mol)，用乙酸乙酯稀釋(400 mL)，轉(zhuǎn)入2-L 分液漏斗中。將該混合物用水(IOO mL)和鹽水(100 mL)洗滌。在硫酸鈉上干燥有機層，通過硅膠濾墊過濾，濃縮得到黃色固體。該固體吸收到曱醇(300 mL)和固體Na2CO3(1.0 g)中，將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌15分鐘。， 用2:1的乙酸乙酯己烷洗脫的TLC監(jiān)測顯示由非極性的TMS-醚(Rf一.7) 向極性產(chǎn)物品(Rf =0.25)的完全轉(zhuǎn)化。將反應(yīng)用冰醋酸(0.6 mL)猝滅，并將 混合物濃縮成固體。將固體溶于熱乙酸乙酯(500 mL)中，并將不溶性鹽通 過珪膠濾墊濾出。將濾液在4(TC旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮成大約40 mL體積以誘導晶 體形成。將混合物冷卻至環(huán)境溫度，收集晶體(8.13 g, 0.048 mol， 48%收 率)，為白色粉末。此外，當反應(yīng)如實施例4描述用碳酸氫鈉摔滅并用1-丁醇和乙酸乙酯萃取時，該方法方便地以一鍋法操作進行。實施例4:各種氮雜環(huán)丁烷-2-酮的制備乙烯酮縮醛三(三甲基甲硅烷氧基)乙烯是市購可得的產(chǎn)品，可用于如 下面反應(yīng)方案7所描述的從各種醛開始的p-內(nèi)酰胺的合成。因此，當用六 曱基二硅氮化鋰的THF溶液在0。C處理苯甲醛時，N-三甲基甲硅烷基苯甲 醛亞胺與等量的三甲基硅烷醇鋰一起瞬時產(chǎn)生。將該混合物與乙烯酮縮醛 在10~15°。攪拌14小時，導致p-內(nèi)酰胺的形成，類似于反應(yīng)方案7的反 應(yīng)。發(fā)現(xiàn)該乙烯酮縮醛反應(yīng)可以一般性地涵蓋各種芳族化合物以及我們研 究的可烯醇化的脂肪族化合物(參見表1)，并且在所有情況下主要產(chǎn)生順式 (5-內(nèi)酰胺。<formula>formula see original document page 25</formula>表l醛順式:反式05:1b3:1c5:1dcr。5:14:1f3:1為優(yōu)化反應(yīng)條件，在加入乙烯酮縮醛之前加入0.8當量的三曱基氯化 甲硅烷。該改變使得產(chǎn)物p-內(nèi)酰胺a的分離收率增加至66%(反應(yīng)方案8)。 因此，在由容易得到的苯甲醛和三(三曱基甲硅烷氧基)乙烯開始的一次操 作中，我們獲得了高純度的P-內(nèi)酰胺a,它是合成紫杉烷的重要中間體。a) l.O當量l.M的LHMDS，0。C，10分鐘b) 0.8當量TMSC1,然后是THFC7H60 分子量:106.122c) 1.2當量乙烯酮縮醛，-10 -5'C,24小時d) Na2C03處理e) 乙酸乙酯重結(jié)晶/ 、0OH卩-內(nèi)酰胺a C9H9N02 分子量:163.17366%分離收率方案8在一個實驗中，將LHMDS在THF中的0.5M溶液冷卻至-10 ~ 0°C ，然后歷經(jīng)15分鐘加入1.0當量的苯曱醛以控制放熱的亞胺反應(yīng)溫度〈15。C。 一旦反應(yīng)溫度為-10至-S。C,加入純凈的三(三甲基甲硅烷基)乙烯(1.2當 量)。將該混合物在此溫度下攪拌14小時。通過HNMR監(jiān)測亞胺的消失 確定反應(yīng)完成。 一旦完成，加入三甲基氯化曱硅烷(l當量)，以將三曱基硅 烷醇鋰轉(zhuǎn)化成揮發(fā)性的六曱基二硅氧烷。將反應(yīng)用1/10反應(yīng)混合物體積的 水洗滌兩次以去除氯化鋰鹽。向THF溶液中加入催化量的l.OMHCl，攪 拌2小時完成中間體(Rf-0.8)脫曱硅烷基化以得到產(chǎn)物(Rf-0.2)，如通過 TLC分析(EtOAc:庚烷=3:1)所監(jiān)測。反應(yīng)中的鹽酸用三乙胺猝滅，并將 混合物通過硅膠濾墊過濾，隨后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)下用乙酸乙酯交換THF。收集 晶體，其為白色固體，并用冷乙酸乙酯洗滌。(5-內(nèi)酰胺a: mp: 140-145 。C; !H匿R (400 MHz, CDC13) (ppm): 2.26 (d， J=9.4 Hz， 1H)， 4.96 (d， J=4.96 Hz， 1H， 5.12 (m， 1 H)， 4.15 (bm， 1 H)， 7.41 (m, 5H)。在另一個實-驗中，在0。C下將苯甲醛加入到LHMDS的l.OMTHF溶 液中(100mL， O.lmol)，將混合物攪拌15分鐘，隨后加入TMSCl(lO mL， 0.08 mol)。向該溶液中加入三(三曱基甲硅烷氧基)乙烯(糾mL， 0.12 mol)， 混合物在-10至-5。C攪拌24小時。歷經(jīng)2小時將混合物加溫至環(huán)境溫度， 用飽和碳酸氫鈉(25 mL)猝滅，在環(huán)境溫度攪拌30分鐘，分離各層。將水 層用l-丁醇(200 mL)返萃取，合并有機層并用鹽水(50mL)洗滌，在硫酸鈉 上干燥，通過硅膠濾墊過濾，濃縮得到固體。將固體吸收到熱乙酸乙酯(800 mL)中，并將不溶性固體通過硅膠濾墊濾出。將濾液在4(TC旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)下濃 縮到大約15mL體積以誘導晶體形成。將混合物冷卻至環(huán)境溫度，收集晶 體(10.73g， 0.025 mol， 66%收率)，為白色粉末。卩-內(nèi)酰胺a: mp: 140 ~145°C; NMR (400 MHz， CDC13) (ppm): 2.26 (d， J-9.4 Hz， 1 H)， 4.96 (d， J=4.96 Hz， 1 H， 5.12 (m， 1 H)， 4.15 (bm， 1 H)， 7.41 (m， 5H)。實施例5:三甲基甲硅烷基2-(三甲基甲硅烷氧基)乙酸酯的制備<formula>formula see original document page 28</formula> 將乙醇酸(91.2 g， 2.4 mol)在氮氣和回流冷凝下通過機械攪拌溶于吡啶 (194 g， 2.45 mol)和乙腈(600 mL)中。經(jīng)由加料漏斗歷經(jīng)30分鐘加入三甲 基氯化曱硅烷(TMSC1， 260 g， 2.4 mol)。將該混合物攪拌30分鐘，加入 己烷(25t) mL)并分離各相。向底層中加入第二批己烷(IOO mL)，并劇烈地 攪拌5分鐘。然后分離各相，合并己烷層，并在30。C旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)下濃縮，得 到240 g(91。/。)已知的乙酸酯。實施例6:三(三甲基甲硅烷氧基)乙烯<formula>formula see original document page 28</formula>在0°C ，歷經(jīng)15分鐘向LHMDS的0.5 M的THF溶液(200 mL， 0.1 mol) 中滴加三甲基甲硅烷基-2-(三甲基曱硅烷氧基)乙酸酯(219 mL， O，l mol) 中，該并將混合物在此溫度下另外攪拌15分鐘以產(chǎn)生烯醇化鋰。歷經(jīng)15 分鐘加入三曱基氯化甲硅烷(12.5 mL, 0.1 mol)以捕集作為三(三甲基曱硅 烷氧基)乙烯產(chǎn)物的烯醇化物。將該混合物加溫至環(huán)境溫度，并通過在40°C 下真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除THF溶劑以沉淀析出氯化鋰。將混合物吸收到300 mL己烷和5mL三乙胺中并攪拌5分鐘；允許該鹽沉降。將上層清液通過 硅藻土濾墊兩次過濾，得到透明溶液。將該溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)下濃縮，得到 淡黃色油狀產(chǎn)物。將該溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)下濃縮，得到與商品相同的淡黃色 油狀產(chǎn)物。在1 mmHg下Bp=90°C 。實施例7: ]\-三甲基曱硅烷基-3-三曱基曱硅烷氧基-4-苯基-氮雜環(huán)丁<formula>formula see original document page 29</formula>已經(jīng)發(fā)現(xiàn)由三甲基曱硅烷基-2-三甲基甲硅烷氧基-乙酸酯合成先前未 報道的N-三曱基甲硅烷基p-內(nèi)酰胺的一鍋法程序是一種不需要低溫冷卻 的有效而經(jīng)濟的方法。用循環(huán)冷卻器在0°C、氮氣下向磁力攪拌的六甲基 二硅氮烷(3卯g， 2.42mol)在干燥的1，2-二甲氧基乙烷(505 mL)中的溶液中 以一定速率加入2.5 M的正丁基鋰溶液，使得滿足控制放熱反應(yīng)溫度< 30。C(歷經(jīng)45分鐘)以原位產(chǎn)生需要的LHMDS堿。 一旦LHMD溶液溫度 達到〈10。C，歷經(jīng)15分鐘加入TMSCl(119.5g， 1.1 mol)和三甲基甲硅烷基 -2-(三曱基甲硅烷氧基)乙酸酯(240 g， 1.1 mol)的純凈混合物以原位得到三 (三曱基曱硅烷氧基)乙烯。然后以一定速率加入純凈的苯甲醛(106.12g， 1.0 mol)，使得滿足控制放熱反應(yīng)溫度< 25。C以原位得到N-三甲基曱硅烷基-苯甲醛亞胺。允許混合物在環(huán)境溫度(22。C)反應(yīng)，直到^NMR監(jiān)測表明 在12小時的反應(yīng)時間時發(fā)生乙烯酮縮醛在5.4 ppm(CDCl3)的共振消失。 反應(yīng)混合物用三甲基氯化硅烷(TMSCl, 108.64 g， l.Omol)、三乙胺(25.3g, 0.25 mol)、接著用乙酸(6.0 g， 0.1 mol)猝滅，同時保持放熱反應(yīng)溫度< 22°C 。 將該混合物用己烷(500 mL)稀釋，并將產(chǎn)生的氯化鋰鹽通過C鹽(200 g)濾 墊過濾，隨后用己烷(250 mL)洗滌濾餅。將濾液在真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)下濃縮成 殘留物。將該殘留物吸收到己烷(500 mL)中并允許其在-25。C靜置以誘導晶 體形成。通過真空過濾收集白色晶體，用-2(TC的冷己烷(200mL)洗滌，并 干燥至恒重152g。將濾液濃縮成殘留物，吸收到己烷(200 mL)中，如前述 重結(jié)晶，得到笫二次收獲物32g。合并收獲物(184g， 60%收率)，HNMR 分析發(fā)現(xiàn)它們是純的順式N-三甲基曱硅烷基-3-三甲基甲硅烷氧基-4-苯基-氮雜環(huán)丁烷-2-酮。Mp: 53 ~ 55。C 。 'H醒R (400 MHz, CDC13) 3(ppm): 0.11 (s， 9H)， 0.14 (s， 9H)， 4.63 (d， J=5.01 Hz，l H)， 5.06 (d， J=5.01 Hz，l H)， 7.31(m， 5H)'
實施例8:順式-3-三甲基曱硅烷氧基-4-苯基-氮雜環(huán)丁烷-2-酮 Me3Si\ 》0<formula>formula see original document page 30</formula>
在環(huán)境溫度下向N-三甲基甲硅烷基-3-三曱基甲硅烷氧基-4-苯基-氮雜 環(huán)丁烷-2-酮(140 g， 0,46 mol)在己烷(600 mL)中的溶液中加入三乙胺(IOI g, lmol)、曱醇(22g，0.7mo1)，將該混合物攪拌15分鐘，導致N-脫曱硅 基化產(chǎn)物的晶體形成。將混合物冷卻至0。C 15分鐘，通過真空過濾收集白 色晶體，用冷己烷洗滌，并干燥至恒重94 g(87Y。收率)。Mp: 118 ~ 120。C,
NMR (400 MHz， CDC13) 3(ppm): -0.08 (s， 9H)， 4.79 (d， J=4.4 Hz， 1 H)， 5.09 (dd， J=4.4, 2.7 Hz， 1 H), 6.16 (bm, 1 H)， 7.3 - 7.4 (m， 5H)。
實施例9:順式-3-羥基-4-苯基-氮雜環(huán)丁烷-2-酮 Me3Si\ 》0
<formula>formula see original document page 30</formula>
向N-三曱基曱硅烷基-3-三曱基甲硅烷氧基-4-苯基-氮雜環(huán)丁烷-2-酮 (150 g， 0.49 mol)在甲醇(500 mL)中的多相溶液內(nèi)加入催化量的三甲基氯硅 烷(1.08g， lmmol),將混合物在環(huán)境溫度下攪拌得到透明溶液。薄層色i脊 法(TLC)監(jiān)測反應(yīng)，乙酸乙酯和己烷(3:1)洗脫顯示15分鐘之后獲得完全轉(zhuǎn) 化。將反應(yīng)混合物用三乙胺(10.1 g, O.lmol)猝滅，并通過在40。C旋轉(zhuǎn)蒸發(fā) 下去除曱醇直到晶體形成。加入乙酸乙酯(300 mL),繼續(xù)蒸發(fā)殘留的甲醇 得到稠的漿料，然后冷卻至0 5。C20分鐘。經(jīng)由真空過濾收集白色晶體， 隨后用0。C的冷乙酸乙酯(75mL)洗滌，干燥至75g的恒重(94。/。收率)，獲 得先前描述的所需產(chǎn)物。實施例10: l-(三乙基曱硅烷氧基)-l，2-雙(三曱基曱硅烷氧基)乙烯
在-78。C下歷經(jīng)15分鐘，向二異丙胺(15.5mL， 0.11 mol)在THF (100 mL)中的溶液中加入1.6 M的正丁基鋰的己烷溶液(70 mL， 0.11 mol)。在 該溫度另外攪拌15分鐘后，歷經(jīng)10分鐘加入三乙基甲硅烷基氯化物(16.7 mL， 0.1 mol)，隨后歷經(jīng)30分鐘加入三甲基曱硅烷基-2-(三甲基甲硅烷氧 基)乙酸酯^4.4mL， O.lmol)。將反應(yīng)在-M。C攪拌30分鐘，通過去除低溫 浴加溫至環(huán)境溫度。在40。C下通過真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除THF溶劑以沉淀析 出氯化鋰。將混合物吸收到300 mL己烷和5 mL三乙胺中，并攪拌5分鐘， 使該鹽沉降。將上層清液通過^:藻土濾墊兩次過濾，得到透明溶液。將溶 液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)下濃縮，得到淡黃色油狀產(chǎn)物，為幾何異構(gòu)體混合物(4:1)。
實施例11:三乙基甲硅烷基-2-(三乙基甲硅烷氧基)乙酸酯
將乙醇酸(76.05g, 1 mol)溶于干燥吡啶(164 mL， 2mol)中，使混合物 在水水浴中攪拌下冷卻至0~5。C。滴加入純凈的三乙基甲硅烷基氯化物 (115 g， 1 mol)以控制》文熱低于40°C。吡P定萄,氯化物以自由流動的固體沉淀 析出。加入庚烷(500 mL)輔助攪拌。加入第二份等量的純凈三乙基甲硅烷 基氯化物，將混合物在環(huán)境溫度(22 ~ 40。C)下攪拌30分鐘直到反應(yīng)完成。 將混合物進一步用庚烷(1L)稀釋，并允許鹽沉淀析出。將庚烷層通過中型 多孔串聯(lián)過濾器虹吸到旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中，濃縮得到三乙基甲硅烷基-2-(三乙基 曱硅烷氧基)乙酸酯清澈油(215g, 0.98 mol)。該油用真空蒸餾進一步純化。 1.5 mmHg時Bp: 128 ~ 130。C， ^ NMR (400 MHz, CDC13) S(ppm): 0.64 (q,J=8.04 Hz， 6H) 0.78 (q， J=8.04， 6H)， 0.97 (t， J=8.04， 2x9H)， 4.2 (s， 2H)。 實施例12:三(三乙基硅氧基)乙烯<formula>formula see original document page 32</formula>歷經(jīng)15分鐘將該酯加入到0.5 M THF (200 mL， 0.1 mol)溶液中，將 該混合物在此溫度下另外攪拌15分鐘以產(chǎn)生烯醇化鋰。歷經(jīng)15分鐘加入 三乙基曱硅烷基氯化物(16.7 mL， 0.1 mol)以捕集作為三(三乙基硅氧基)乙 烯產(chǎn)物的烯醇化物。將混合物加溫至環(huán)境溫度，在40。C真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除 THF溶劑以沉淀析出氯化鋰。將混合物吸收到300 mL己烷和5 mL三乙 胺中，并攪拌5分鐘，同時使該鹽沉降。將上層清液通過硅藻土濾墊兩次 過濾，得到透明溶液。將該溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)下濃縮，得到淡黃色油狀產(chǎn)物。
根據(jù)我們的經(jīng)驗，在如以上實施例4使用的標準條件下，對于乙烯酮 縮醛和亞胺反應(yīng)形成p-內(nèi)酰胺，三(三乙基硅氧基)乙烯往往不與亞胺適當 地反應(yīng)以形成所需的(5-內(nèi)酰胺。
實施例13: 1，2-雙(三乙基甲硅烷氧基)-1-(三曱基甲硅烷氧基)乙烯<formula>formula see original document page 32</formula>在-78。C下歷經(jīng)15分鐘，向二異丙胺(15.5 mL， 0.11 mol)在THF(IOO mL)中的溶液中加入1.6 M的正丁基鋰的己烷溶液(70 mL， 0.11 mol)。在 該溫度另外攪拌15分鐘后，將三乙基曱硅烷基氯化物(16.7 mL, 0.1 mol) 歷經(jīng)10分鐘加入，隨后歷經(jīng)30分鐘加入三乙基曱硅烷基2-(三乙基硅氧基) 乙酸酯(37.6g, O.lmol)。將反應(yīng)在-78。C攪拌30分鐘，通過去除低溫浴加溫至環(huán)境溫度，并在40。C下通過真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除THF溶劑以沉淀氯化 鋰。將混合物吸收到300 mL己烷和5 mL三乙胺中，并攪拌5分鐘，使鹽 沉降。將上層清液通過硅藻土濾墊兩次過濾，得到透明溶液。將溶液在旋 轉(zhuǎn)蒸發(fā)下濃縮，得到淡黃色油狀產(chǎn)物，為1:1的幾何異構(gòu)體混合物。
實施例14:順式-3-三乙基硅氧基-4-苯基-氮雜環(huán)丁烷-2-酉同
用循環(huán)冷卻器在0°C、氮氣下向磁力攪拌的六曱基二硅氮烷(39g， 0.242 mol)在干燥的1，2-二甲氧基乙烷(50 mL)溶液中以一定速度加入2.5 M的正 丁基鋰溶液(84.0 mL，0.21 mol),以控制放熱反應(yīng)溫度< 30。C(歷經(jīng)15分鐘)， 原位產(chǎn)生需要的LHMDS堿。 一旦LHMDS溶液溫度達到〈-30。C,加入純 凈的TMSC1溶液(12 g， 0.11 mol)，歷經(jīng)15分鐘加入三乙基甲硅烷基-2-(三 乙基硅氧基)乙酸酉旨(33.5 g， 0.11 mol)，原位得到作為幾何異構(gòu)體混合物(6:1) 的1，2-雙(三乙基曱烷硅氧基)-1-(三曱基甲硅烷基氧基)乙烯。然后以一定速 度加入純凈的苯甲醛(10.6 g， 0.10 mol)，以便控制放熱反應(yīng)溫度〈-25。C， 原位得到N-三甲基甲硅烷基-苯甲醛亞胺。在真空下去除己烷溶劑，允許 混合物在環(huán)境溫度(22。C)下反應(yīng)，直到JHNMR監(jiān)測表明在14小時的反應(yīng) 時間后，乙烯酮縮醛在5.43 ppm(CDCb)的共振消失。將反應(yīng)混合物用三 甲基氯硅烷(TMSCl, 10.8 g, 1.0 mol)、三乙胺(2.53 g, 0.025 mol)和乙酸(0.60 g， 0.01 mol)猝滅，同時保持放熱反應(yīng)溫度< 22°C。將混合物己烷(50mL) 稀釋，并將產(chǎn)生的氯化鋰鹽通過C鹽(20 g)濾墊濾出，隨后將濾餅用己烷(25 mL)洗滌。將濾液在真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)下濃縮成殘余物。在環(huán)境溫度下將該殘 余物吸收到己烷(50mL)、三乙胺(5mL)和甲醇中，并攪拌15分鐘。混合 物用乙酸乙酯己烷(2:1)洗脫的TLC分析表明10分鐘的反應(yīng)時間后完全 轉(zhuǎn)化成了所需的產(chǎn)物(Rf-0.45)。然后將混合物用乙酸乙酯(IOO mL)稀釋，通過硅膠(25g)濾墊過濾并濃縮直到晶體形成。晶體經(jīng)由真空過濾收集，用 己烷洗滌并干燥至7.68 g的恒重，為白色自由流動粉末。濾液在環(huán)境溫度 靜置2小時后，處理后獲得2.8 g的第二次收獲。合并收率為38%。Mp: 98 ~ 100°C。 & NMR (400 MHz， CDC13) 8(ppm): 0.44 (m, 6H), 0.78 (t,J=8.0Hz, 9H)， 4.80 (d, J=4.80， 1H)， 5.08 (dd， 4.80， 2.80， 2H)， 6.18 (bs， 1H)， 7.28 - 7.38 (m， 5H)。
實施例15:順式-N-叔丁氧基羰基-3-(2-甲氧基- 2-丙氧基)-4-苯基-氮雜 環(huán)丁烷-2-酮
<formula>formula see original document page 34</formula>
在環(huán)境溫度下合適地以25 1!^^將外消旋順式3-羥基-4-苯基-氮雜環(huán) 丁烷-2-酮(100 g， 0.61 mol)溶于THF (2.7 L)中，然后冷卻至-10 ~-15°C 。 加入TsOH—水合物催化劑(3.5g， 0.018 mol, 3mol%)，然后滴加2-曱氧 基-丙烯(65 ml, 1.1~1.2當量)以控制放熱反應(yīng)。反應(yīng)通過TLC監(jiān)測，根 據(jù)需要加入2-曱氧基丙烯(2.9 ml)直到起始原料消失。加入三乙胺(85 ml， 0.612 mol)以猝滅TsOH催化劑。將二碳酸二叔丁酯(160.5 g, 0.735 mol， 1.2當量)與DMAP(2.25 g， 0.018 mol， 3 mol。/o)—起加入，允許反應(yīng)在環(huán)境 溫度下進行，直到完成。將混合物用與使用的THF近似相同體積的庚烷 (1.97 L)稀釋，通過硅膠(IOO g)床過濾去除極性催化劑。將濾餅用1 L 1:1 的乙酸乙酯庚烷混合物洗滌以確保產(chǎn)物完全回收。將濾液濃縮直到發(fā)生 晶體形成。收集晶體，并用含有2%三乙胺的冰冷庚烷洗滌。將該粉末在 真空(O.l mmHg)下于環(huán)境溫度(22。C)下干燥至恒重161.0g (0.48 mol, 78%)。 Mp: 90 92°C， &醒R (400 MHz, CDC13) 3(ppm): 0.92 (s， 3H)， 1.21
(s， 3H)， 1.37 (s， 9H)， 1.58 (s， 3H), 3.12 (s， 3H)， 5.03 (d， J=5.69 Hz， 1H)， 5.17 (d， J=5.69 Hz， 1 H)， 7.33 (m， 5H)。實施例16:外消旋順式-3-三甲基曱硅烷氧基-4-苯基-氮雜環(huán)丁烷-2-酮oJ一 i)nBuLJ 1.0當量 HN~/ NH—si— ii)苯甲醛i.o當量 Ph、、、 ',0SJMe3ai\ m)三(三曱基曱硅烷氧基)乙烷在0。C下歷經(jīng)45分鐘，向六甲基二硅氮烷(HMDS， 460 mL， 2.2 mol) 在無水二甲氧基乙烷(200 mL)中的溶液中加入2.5 M正丁基鋰(nBuLi， 800 mL， 2.0mol)溶液以維持反應(yīng)溫度低于40。C。加入之后，歷經(jīng)1小時將苯 甲醛加入反應(yīng)混合物中以維持反應(yīng)溫度低于40°C。加入完成后，將混合物 冷卻至0。C，加入三(三曱基曱硅烷氧基)乙烷(643 8, 2.2mol)，攪拌混合物 直到反應(yīng)完成(12小時)；通過起始乙烯材料的消失確定反應(yīng)完成。將反應(yīng) 混合物用三甲基氯化曱硅烷(TMSC1， 217.28g， 1.0當量)、三乙胺(50 mL) 和乙酸(20mL)醉滅，并用乙酸乙酯(1.0L)稀釋。將鋰鹽經(jīng)由燒結(jié)漏斗濾出。 將濾液濃縮至干燥。將固體溶于庚烷(l.O L)中并用甲醇(96 g， 1.5當量)在 20 4(TC處理，得到產(chǎn)物的晶體。通過布氏漏斗經(jīng)由真空過濾收集固體產(chǎn) 物，用在庚烷中的15%的冷乙酸乙酯洗滌。將固體溶于乙酸乙酯(1.5L)， 并用鹽水洗滌，在石克酸鈉(200 g)上干燥，濃縮得到白色粉末。Mp: 118 120°C, H NMR (400 MHz, CDC13) S (ppm): -0.08 (s， 9H)， 4.79 (d， J=4.4 Hz， 1 H)， 5.09 (dd， J=4.4， 2.7 Hz， 1 H)l 6.16 (bm， 1 H)， 7.3 - 7.4 (m， 5H)。實施例17:外消旋順式-N-叔丁氧基羰基-3-三甲基甲硅氧基-苯基-氮雜 環(huán)丁烷-2-酉同<formula>formula see original document page 35</formula><formula>formula see original document page 35</formula>將外消旋順式-3-三甲基曱硅烷氧基-4-苯基-氮雜環(huán)丁烷-2-酮(11.5 g， 48.9 mmol)在環(huán)境溫度、氮氣下溶于四氫呋喃(THF， 250 mL)中，將二碳酸二叔丁酯與N，N-4-二曱基氨基吡咬(DMAP， 0.185 g， 1.5 mmol)—起加 入，將混合物磁力攪拌直到?jīng)]有氣體放出。將混合物通過硅膠(IO g)床過濾， 在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮得到白色固體產(chǎn)物。將該產(chǎn)物用冷庚烷(50 mL)洗滌， 通過真空過濾收集，在環(huán)境溫度和真空(0.2 mmHg)下干燥至恒重12.3 g(75%)。 Mp: 75 ~ 77 。C，力匪R (400 MHz, CDC13) 3 (ppm): -0.07 (s， 9H)， 1.38 (s， 9H), 5.01 (d， J=5.6 Hz， 1 H)， 5.06 (d， J=5.6 Hz， 1 H)， 7.26 — 7,38 (m， 5H)。實施例18:外消旋(±)-順式-N-叔丁氧基羰基-3-二苯基曱基曱硅氧基 -4-苯基-氮雜環(huán)丁烷-2-酮在氮氣下，向外消旋(士)-順式3-羥基-4-苯基-氮雜環(huán)丁烷-2-酮(4.5 g， 27.8 mmol)在THF(70 mL)中的溶液中加入三乙胺(8.4 g， 83.4 mmol)， DMAP(IOO mg， 0.83 mmol)，并冷卻至0。C。滴加入二苯基甲基甲硅烷基 氯化物(7.1g， 30.6mmo1)，并將該混合物在0。C攪拌30分鐘，直到起始原 料完全消失，如通過用3:1的乙酸乙酯和庚烷混合物洗脫的TLC所顯示。 加入二碳酸二叔丁酯(Boc20, 6.68 g， 30.6mmo1),將混合物在環(huán)境溫度下 攪拌3小時，如TLC(3:1乙酸乙酯庚烷)顯示完全轉(zhuǎn)化成所需的產(chǎn)物。將 混合物用庚烷(150mL)稀釋，通過硅膠(20g)過濾，將濾液濃縮成固體。將 固體從庚烷(150 mL)中重結(jié)晶，得到白色粉末(9.5g， 74%)。 Mp 98°C， NMR (400 MHz， CDCl3)5(ppm): 0.46 (s， 3H)， 1.39 (s， 9H)， 4.94 (d， J=5.5 Hz 1 H)， 5.04 (d， J=5.5 Hz， 1 H)， 7.2~7.4 (m 15 H)。
權(quán)利要求
1、一種用于制備對應(yīng)于通式1的β-內(nèi)酰胺的方法，該方法包括在烷氧化物或硅氧化物存在下用對應(yīng)于通式3的乙烯酮(硫代)縮醛處理對應(yīng)于通式2的亞胺其中X1a是甲硅烷基保護基，金屬，或包括銨；X1b是巰基或羥基保護基；X2a是氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，雜環(huán)，-OX6，-SX7或-NX8X9；X2b是氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，雜環(huán)，-OX6或-SX7；X3是烷基，鏈烯基，炔基，芳基或雜環(huán)；X6是烷基，鏈烯基，炔基，芳基，雜環(huán)，或羥基保護基；X7是烷基，鏈烯基，炔基，芳基，雜環(huán)，或巰基保護基；X8是氫，烴基，取代的烴基，或雜環(huán)；X9是氫，氨基保護基，烴基，取代的烴基或雜環(huán)；R1b是氧或硫；和R51、R52和R53獨立地是烷基，芳基，或芳烷基；然而，條件是當X1a是金屬和R1b是氧時，X1b是甲硅烷基保護基。
2、 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中X^是曱硅烷基保護基。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中對應(yīng)于通式2的亞胺通過用 具有通式MN(SiR51R52RS3)2的二硅氮化物處理具有通式X3C(0)H的醛而 制備，其中M是金屬或包括銨。
4、 根據(jù)權(quán)利要求l-3中任一項所述的方法，其中烷氧化物或硅氧化物 通過用具有通式MN(SiR51R52R53)2的二硅氮化物處理具有通式X3C(0)H 的醛而制備，其中M是金屬或包括銨。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項所述的方法，其中對應(yīng)于通式1的p-內(nèi)酰胺在一個容器中制備，無需分離或純化中間體。
6、 根據(jù)權(quán)利要求l-5中任一項所述的方法，其中用于反應(yīng)混合物的溶 劑包括極性非質(zhì)子溶劑。
7、 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中溶劑包括l，2-二曱氧基乙烷。
8、 根據(jù)權(quán)利要求1和3-7中任一項所述的方法，其中通式3的乙烯酮 縮醛具有通式3A的結(jié)構(gòu)<formula>formula see original document page 3</formula>3A其中，Xlb;^-SiR14R15R16;R14、 R,s和Rw獨立地是烷基或芳基；和X6是羥基保護基。
9、沖艮據(jù)權(quán)利要求l-8中任一項所述的方法，其進一步包括將具有通式 1結(jié)構(gòu)的P-內(nèi)酰胺轉(zhuǎn)化成具有通式1A結(jié)構(gòu)的p-內(nèi)酰胺<formula>formula see original document page 3</formula>其中，Xs是-COXk)， -COOXk)或-CONX8Xk)， -81議511152議53;和 Xn)是烴基，取代的烴基，或雜環(huán)。
10、 根據(jù)權(quán)利要求1-7或9中任一項所述的方法，其中Xh是烷基或 -OX6。
11、 根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中X2a是-OX6。
12、 根據(jù)權(quán)利要求l-ll中任一項所述的方法，其中X6是羥基保護基。
13、 根據(jù)權(quán)利要求1-7和9-12中任一項所述的方法，其中X2b是氫。
14、 根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項所述的方法，其中X3是烷基，鏈烯 基，芳基或雜環(huán)。
15、 根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項所述的方法，其中X3是鏈烯基。
16、 根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項所述的方法，其中X3芳基。
17、 根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項所述的方法，其中X3雜環(huán)。
18、 根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項所述的方法，其中X3環(huán)烷基。
19、 根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項所述的方法，其中X3苯基，環(huán)丙基， 異丁烯基，呋喃基，或噻吩基。
20、 根據(jù)權(quán)利要求l、 3-7和10-19中任一項所述的方法，其中X^是 -SiRuR^Ru, Ru、 Ru和Ru獨立地是烷基。
21、 根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中Ru、 Ri2和Ru是甲基。
22、 根據(jù)權(quán)利要求1-21中任一項所述的方法，其中Rh、 Rs2和Rs3獨 立地是烷基或芳基。
23、 根據(jù)權(quán)利要求1-21中任一項所述的方法，其中Rsi， 1152和1153獨 立地是曱基、乙基或丙基。
24、 根據(jù)權(quán)利要求1-21中任一項所述的方法，其中Rm、 Rs2和Rs3是 曱基。
25、 根據(jù)權(quán)利要求1-7和10-24中任一項所述的方法，其中R化是氧。
26、 根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中X化是羥基保護基。
27、 根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中羥基保護基是-SiR"R,sRw。
28、 根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中R14、 R,s和Rw獨立地是烷基、芳基或芳烷基。
29、 根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中R14、 1115和Rw獨立地是曱基、 乙基或丙基。
30、 根據(jù)權(quán)利要求9-19中任一項所述的方法，其中Xs是-COX,o或-coox10 。
31、 根據(jù)權(quán)利要求9-19中任一項所述的方法，其中X6是氫或羥基保 護基。
32、 根據(jù)權(quán)利要求30或31所述的方法，其中Xn)是烷基、鏈烯基、 炔基、芳基或雜環(huán)。
33、 根據(jù)權(quán)利要求30或31所述的方法，其中X!。是烷基、鏈烯基、 芳基或雜環(huán)。
34、 根據(jù)權(quán)利要求30或31所述的方法，其中Xn)是烷基、芳基或雜環(huán)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于制備β-內(nèi)酰胺的方法?？偟膩碚f，使亞胺與乙烯酮縮醛或烯醇化物環(huán)化縮合以“一鍋法”合成形成β-內(nèi)酰胺產(chǎn)物，該方法通常在相比常規(guī)方法更高的溫度下進行。
文檔編號C07D205/00GK101238098SQ200680028874
公開日2008年8月6日 申請日期2006年6月8日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月10日
發(fā)明者P·烏, R·A·赫爾頓 申請人:佛羅里達州立大學研究基金有限公司